血漿同型半胱胺酸水平與冠心病的關係
江蘇省蘇州市第三人民醫院 心內科主任 劉王明

   大量研究證實，血同型半胱胺酸大(又稱高半胱 胺酸，Hcy)水平升高與動脈硬化性血管疾病，特別是冠心病有緊密聯繫。不少作者認為Hcy 水平升高是動脈粥樣硬化的一個獨立危險因素，亦有部分作者認為Hcy水平升高是動脈粥樣硬化的一個"標誌物"(Mark)。我們自1996年以來陸續發表了高Hcy血症與冠心病關係的研究結果，現將近來研究情況作一綜合報導如下。

一． 材料與方法

(一) 研究物件
　　冠心病組：選擇不伴有嚴重肝、腎、肺、腦及其它心臟病的門診和住院冠心病患者250例[世界衛生組織(WHO)標準]，其中男性150例，女性100例，平均年齡58.66±9.19歲(41-75歲)。250例冠心病中，穩定型心絞痛150例，惡化勞力型心絞痛60例，陳舊性心肌梗塞42例。3組患者構成情況見表一。 
　　正常對照組：詳細詢問病史並經體檢與實驗室檢查(心電圖、超聲心動圖、X線胸片檢查和臨床生化指針)均正常，並排除心血管系、消化系統與營養不良性疾病的正常人115例(男性76例，女性39例)，其中21 ~40歲組32例為醫院工作人員；41~50歲組31例，51~60歲組32例，均為企事業單位的行政幹部；61~94歲組20例為住在老年公寓的老年人。
(二) 研究方法
1. 血漿總Hcy測定:
    受檢對象於上午6時空腹抽取2ml血液置入含有 2%乙二胺四乙酸二鈉100μl的試管內，離心的血漿標本置-30℃冷藏。待血漿標本收集全後參照Jacobsen報導的方法稍作改良，測定血漿總Hcy，血漿總Hcy測定採用島津LC-9A型高效液相色譜儀，反相分析柱為碳18，5μm(250.0mm ×4.6mm內徑)，螢光檢測儀為島津RF535，激發波長為385nm，發射波長為515nm；所用流動相為0.1mol/L磷酸二氫鉀(以正磷酸調至pH2.1)，含10%乙月青。 
2. 頸動脈IMT測定方法： 
    使用美國VINGMED CFM-725型彩色多普勒超聲儀，探頭7.5MHZ(可變)，採用二維B超顯像。患者平臥位，頭部偏向非檢查側，墊以薄枕。從頸根部開始探查，逐漸向上，逐節段連續觀察左、右兩側頸總動脈、分叉處及頸內動脈段後壁共6處IMT，取頸動脈縱軸舒張末期圖像，其分辨力為0.1mm。測頸動脈：(1)頸內動脈(分叉處上1cm處)； (2) 分叉處；(3) 頸總動脈(分叉處近心端1.5cm處)，分別攝片記錄、測量。 
3. 血脂測定： 
    甘油三酯(TG，氧化西每法)、總膽固醇(TC，氧化西每法)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C，沉澱後氧化西每法)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。血脂測定採用日立7060型全自動生化分析儀，上海科華-東菱診斷用品有限公司的試劑。 
4. 血漿總Hcy水平與年齡的關係：
(1)對照組(n=25，平均年齡51.52±6.19歲)和冠心病組(n=25，平均年齡51.76歲±7.25歲)作年齡配對。 
(2)將對照組(n=35，平均年齡61.48±12.63歲)和惡化勞力型心絞痛組(n=31，平均年齡62.17±11.25歲)、陳舊性心肌梗塞組(n=28，平均年齡63.85± 6.21歲)作年齡配對。 
(3)將對照組(n=42，平均年齡68.4±6.5歲)和陳舊性心肌梗塞組(n=42，平均年齡67.3±5.8歲)作年齡配對。
(三) 質控指針
　　測定血漿總Hcy時由美國SIGMA公司提供的 HCY標準品作對照，並對其作穩定性檢驗。批內變異為3.52%，批間變異為7.83%。頸動脈IMT測定由操作者及研究者對攝片記錄測量反復觀察確定。
(四) 統計學分析
　　檢測結果用均值±標準差(X ±S)表示。t檢驗、方差及回歸分析採用微軟公司Excel軟體處理。

二． 結果
　　正常對照者115例血漿總Hcy水平測定見表一。正常人和冠心病患者血漿總Hcy水平與年齡的相關分析見表二。性別對血漿總Hcy水平的影響及與年齡的相關分析見表三。血漿總Hcy水平和頸動脈內膜-中層厚度見表四。正常人和陳舊性心肌梗塞患者血漿總Hcy水平與年齡的相關分析見表五。 
　　血漿總Hcy水平與年齡的關係：統計學處理表明3個年齡配對研究組間比較，對照組和患者組間年齡無顯著性差異(p>0.05)。相關分析結果表明對照組和患者組血漿總Hcy水平與年齡無顯著性相關(p>0.05)。
   血漿總Hcy水平與性別的關係：統計學處理表明在同一組內女性血漿總Hcy水平顯著低於男性(p< 0.05或 p < 0.01，見表3)。 
　　惡化勞力型心絞痛，陳舊性心肌梗死患者左、右兩側頸總動脈、分叉處、頸內動脈IMT均顯著高於對照組(p <0.001)。陳舊性心肌梗死患者血漿總Hcy水平與左、右兩側頸總動脈及右側頸內動脈 IMT之間存在著顯著的正相關，相關係數分別為0.5879 (p< 0.01)、0.4429 (p< 0.05)、0.4866 (p< 0.05)。

三． 討論
　　同型半胱胺酸(Hcy)是蛋胺酸的代謝產物，系腺蛋胺酸水解反應產生的一種含硫胺基酸，在病理情況下由於胱硫醚β合西每缺乏，Hcy代謝發生障礙，在肝細胞內由蛋胺酸生成的Hcy硫內酯，具有高度反應性可與低密度脂蛋白的脂蛋白B的游離胺基酸形成月太鍵Hcy(酯化)，從而導致細胞攝取並凝聚低密度脂蛋白與膽固醇沈著。此外，尚有其他因素參與內皮損傷及動脈粥樣硬化形成過程。 
　　根據近來研究結果，動脈粥樣硬化與Hcy的聯繫可能有多種機制：(1)游離的硫基基團介導H₂ O₂生成，產生細胞毒性；(2)同型半胱胺酸(Hcy的二硫化物二聚體)活化VII因數，促進凝血因數；(3)Hcy抑制C蛋白的活化；(4)生理量的Hcy增加內皮細胞組織因數的促凝活性；(5)內皮舒張因數(EDRF)受損促進單核細胞粘附于內皮細胞；(6)Hcy可增加脂蛋白a[LP(a)]與纖維蛋白結合。最近高解析度超聲證明高Hcy水平的人內皮依賴性血管舒張受損。 
　　本研究從幾個方面研究了冠心病與Hcy水平的關係。結果顯示冠心病患者各組中穩定型心絞痛組血漿總Hcy水平為16.60±2.53 μmol/L，惡化勞力型心絞痛組血漿總Hcy水平為16.60±2.53 μmol/L，陳舊性心肌梗塞組血漿總Hcy水平為16.60±2.53 μmol/L，而對照組正常人血漿總Hcy水平僅為16.60 ±2.53μmol/L。提示冠心病患者的血漿總Hcy水平顯著高於正常對照組，且血漿總Hcy水平與冠心病的嚴重程度相平行。 
　　在冠心病患者和正常對照者中，我們對年齡與血漿總Hcy水平的關係進行了對比研究，結果提示無論在正常對照組或冠心病患者組之中血漿總 Hcy水平與年齡均無顯著相關性。 
　　本文結果顯示各型冠心病患者頸動脈內膜-中層厚度與血漿總Hcy水平升高相關。正常對照組血漿總Hcy水平為11.24±2.31 μmol/L，惡化勞力型心絞痛組血漿總Hcy水平為19.53±6.02 μmol/L，陳舊性心肌梗塞組血漿總Hcy水平為26.35±9.89 μmol/L。頸動脈內膜-中層厚度顯示惡化勞力型心絞痛組和陳舊性心肌梗塞組側頸總動脈、頸總動脈分叉處和頸內動脈與對照組比較均有顯著差異(p<0.001)。陳舊性心肌梗塞組血漿總Hcy水平與左、右側頸總動脈及右側頸內動脈內膜-中層厚度之間有顯著相關性，相關係數分別為0.5982(p<0. 01)、0.4751(p<0.05)、0.4792(p<0.05)。晚近，國外一個多中心研究ARIC研究中顯示，Hcy水平>10. 5μmol/L者，增厚的頸動脈壁的比值為3.15(p<0.001)。另一研究提示 4.6 年隨訪後血漿總 Hcy 水平 < 9μmol/L者的冠心病患者死亡率為4%，血漿總Hcy水平 > 15μmol/L者的死亡率為25%。 
　　我們的研究結果提示Hcy水平與血脂水平無顯著相關性，儘管理論上Hcy水平升高可能會引起血脂代謝異常，但血脂測定結果與血漿總Hcy水平的相關分析也證實Hcy對動脈粥樣硬化的形成並不僅僅是通過血脂代謝異常而產生作用。有學者認為通過其他途徑如增加LP(a)與纖維蛋白結合上產生協同作用。 
　　大量研究發現動脈粥樣硬化有著許多獨立的危險因素，如高血壓、高脂血病、糖尿病、吸煙、肥胖等。本文研究與許多國內、外學者的研究也提示血漿Hcy水平升高也是心、胸血管疾病的獨立危險因素之一，至少也是動粥樣硬化的一個重要標誌物。
　　由於我們目前對Hcy致病的機制認識仍然很膚淺，這就要求我們加快研究Hcy的致病機制，方能真正為動脈粥樣硬化的預測、診斷、治療、預防帶來新的希望。近來我們正研究使用價格低廉的葉酸、維生素B ₆、維生素B₁₂來干預高Hcy血症，有望得到進一步證實。除藥物干預外，應勸告患者改變生活方式，多食含有葉酸的食物，降低咖啡的飲量，戒煙及增加體力活動等。

對照組比較*：p<0.01**：p<0.001