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攜氧治療劑的進展
哈爾濱市醫藥工程技術研發中心前情報室主任高級工程師
鄒小秋
攜氧治療劑(Oxygen
therapeutics)是新一代代血漿。傳統的右旋糖酐、羥乙基澱粉等只作為血容擴展劑。近年從德國進口的血代注射液(Haemaccel)是降解牛的明膠多月太和異氰酸鹽以尿素鍵交聯的擴容劑(1)，銷售不錯。目前Biotime公司的Hextend
和
Abbott公司的Hespan都以澱粉作主要成份，無輸氧能力
(2)。日本綠十字公司研製的Fluosol-AD是全氟碳乳劑，於1990年由其子公司Alpha
Therapeutic在美推上市。該品原以缺血輸氧劑開發，因管理當局要求做大量試驗工作，產生經濟等困難而停止，後來被批准用於經皮經腔冠狀動脈成形術缺血，在指定患者方可作血液代用品使用(3)
。現在開發的攜氧治療劑可分四類如表一。
Baxter公司已向歐洲藥物評估局(EMEA)提出批准申請，表明已處於世界領先地位，公司已將在瑞士的Neuchatel工廠的生產能力擴大一倍，並安排在1998年開始商業性生產。在美國正進行III臨床，有數家公司緊跟其後，競爭激烈。Salmon
Brother公司的Kommerman曾在1996年預測HemAssist
銷售可達1.5~2.0億美元(4)。
Nerthfield公司目標在1999年上市PolyHeme，堅持認為此產品是當前唯一證明可適用于高容量替代品，FDA已批准其產品可用于對外科病人輸注6個單位的血量，即輸入成人總血量的60%，實際上輸注過高達10個血液單位的人幾乎已達到100人，相當於一個病人的全部血容量被取代，而未見有什麼不良反應
(5)。
加拿大加通社報導Hemosol公司的HemoLink於1997年6月在多倫多醫院開始試用，試用期二年，如果證實為安全有效，不出問題，則需再過一年將正式批准上市。這種產品是從過期的人紅細胞中提煉而成的(6)。
Apex
Bioscience公司宣佈其藥品PHP的I~II期臨床結果，能夠使膿毒症休克病人的血壓恢復正常，能清除膿毒症病人體內產生的過量氧化氮，試驗物件是十八位元頑症病人。下一步，將作連續灌注試驗，以確定其劑量(7)。
Biopure公司在1991年被批准從牛血中制取的血液製品可用於人體試驗，在普強公司監督下進行，結果未發生免疫反應，成功開發出防止牛血紅蛋白大分子在注射後被其他物質降解成小分子的技術，當時「紐約時報」曾報導
Hemopure輸入人體後七天仍能給人體細胞維持足夠的輸氧量，直到骨髓能補充自己的血液細胞為止。Hemopure已轉讓給普強公司，普強可在除中美、南美及西歐之外的世界範圍內開發(8)，在南非、西班牙和比利時會提前完成臨床工作，美、加、德、法等國將在1998~1999年完成臨床。產品一但上市，產值估計達26~30億美元。由於紅細胞不含有抗原豐富的細胞膜，不會產生特異的反應，故也可用作獸藥。美國動物血市場估計為4億美元，歐洲3.8億美元、臺灣0.05~0.1億美元、日本
0.3~1億美元。
Enzon公司的PEG血紅蛋白輸注後，即使血紅細胞比容降到10%的豬尚能持生命，PEG和牛血紅蛋白軛合比用人的製品更穩定，輸氧性能更好，使腫瘤組織的氧水平提高2~4倍，增加腫瘤對放療的敏感性，紅細胞表面塗了PEG後，其抗原不會激發機體的免疫系統，可製成萬能血液(9)。
Somatogen公司聲稱這類重組的血紅蛋白製品是公司首先進行臨床的，未見嚴重的不良反應，大劑量有一過性發熱現象。禮來公司與之合作，已投入2000萬美元，取得13.5%股權，如要進一步擴大生產，需1.5~2.0億美元的資金。目前禮來已退出合作，使Somatogen陷入困境
(10~12)。
轉基因豬可生產人造血(12)
，英國克隆多利羊的研究人員正研究轉基因牛羊製造代血漿。
上海有機化學研究所研究全氟碳代血漿取得了進展，用全氟三丙胺等作攜氧體，以F68作乳化劑於1992年通過國家鑒定。全氟碳微粒能溶解、轉運和釋放氧氣、二氧化碳和氮氣，粘性比血紅蛋白低50%，能帶氧通過部份阻塞的血管，但在體內不代謝，主要隨廢氣從肺內呼出，故半年內使用不得超過一次(13)。
攜氧治療劑由於不帶有抗原，輸血時有血型及交叉配血的要求，因此可立即使用，貯存期增長；降低成本，在製作過程嚴格進行消毒滅菌處理，排除了來自血液的疾病感染，正如研究人員所說：「我們找到了製成萬能血液的方法，該方法具有極高的臨床意義，尤其對稀有血型患者」。
代血漿具有廣闊的巿場前景，Biotime公司估計美國每年有250多萬的患者失血過多。有報導全世界每年用於輸血近4000萬單位(即
400萬成人全血量)(12)，而供血不足之量達1億單位(11)。
攜氧治療劑由於提高了體內氧濃度，大大提高了腫瘤對放療、化療的敏感性，成為一種藥物，漸漸有別於代血漿這一概念。
表一
現在開發的攜氧治療劑
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公
司
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產
品
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進
展
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適
應
症
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備
注
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人
血
紅
蛋
白
衍
生
的
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Baxter
International Inc.
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HemAssist
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提出申請
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外科手術、外傷、心肺分流術(CPB)、急性血量正常的血液稀釋(ANH)
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雙阿斯匹林交聯血紅蛋白(DCLHb)
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Nerthfield
Laboratories Inc
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PolyHeme
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III
計畫在
1998年申
1999年上市
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外傷
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戊二醛多聚的
(Glutaraldehyde
polymerized)
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Hemosol
Inc.
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HemoLink
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III
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多聚合的
(Polymerized)
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Apex
Bioscience
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I-II
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外科手術、敗血休克、癌
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口比口多酯血紅蛋白聚氧乙酯
(PHP-pyroxilated
Hb
polyoxyethylene)
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牛
血
紅
蛋
白
衍
生
的
|
Biopure
Corp.
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Hemopure
|
III
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CPB、ANT、外科手術、外傷、鐮狀細胞貧血
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戊二醛多聚的
(Glutaraldehyde Polymerized)
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Enzon
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II
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癌
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軛合的聚乙二醇血紅蛋白
(PEG-hemoglobin pegylated)
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生
物
技
術
方
法
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Somatogen
Inc.
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Optrol
(rHb1.1)
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II
I
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ANH,
外科手術
血細胞生成(造血)
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重組交聯的由大腸桿菌表達
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Delta
Biotechnology
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酵母菌表達
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DNX
Corp
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基因工程豬生產
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全
氟
碳
化
代
血
漿
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Alpha
Therapeutic
(日本綠十字的子公司)
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Fluosol
–DA
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1990年
美國上市
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經皮經腔冠狀動脈成形術(PTCA)、增加腫瘤放療療效，預防及減少心肌缺血
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Alliance
Pharmaceutical Corp.
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Oxygent
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II
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ANH、CPB、外科手術
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HamaGen
Inc.
|
Oxyfluor
|
II
|
ANH、CPB
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參考文獻
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