冠心病患者經皮冠狀動脈腔內成形術後腫瘤壞死因數和一氧化氮的變化及意義

徐偉平1   金曄2   鄭宏超1   呂寶經1

1 上海第二醫科大學附屬新華醫院成人心內科

2 上海第二醫院大學附屬新華醫院急救中心

   摘要  目的：觀察冠心病患者PTCA術前後腫瘤壞死因數和一氧化氮的活性變化，探討與內膜損傷及再狹窄的關係。方法：對28例冠心病病人施行PTCA術，在術前和術後分別在外周股動脈和冠狀靜脈竇采血測定TNF-α和NO的濃度。結果：外周股動脈內TNF-α和NO的濃度在PTCA術前和術後無明顯改變(P>0.05)。冠狀靜脈竇內的TNF-α和NO的濃度術後較術前明顯增高，兩者比較有統計學差異(P<0.01)。並且冠狀靜脈竇內的TNF-α濃度的升高與NO的濃度的升高具有一定的相關性。結論：PTCA術後TNF-α和NO活性在冠狀靜脈竇內明顯增高，可能與PTCA術後血管內再狹窄有關。

   關鍵字    PTCA術    冠心病    腫瘤壞死因數    一氧化氮    血管再狹窄  

   經皮冠狀動脈腔內成形術(PTCA)在臨床上解決冠心病病人冠狀動脈狹窄的重要方法，然而PTCA術後的急性血管閉塞、遲發性血管再狹窄嚴重地限制了PTCA的手術療效。因而進一步研究術後血管再狹窄的問題成為許多學者研究的課題。本文通過觀察冠心病患者PTCA前後腫瘤壞死因數(TNF-α)和一氧化氮(NO)的變化，探討在PTCA術後血管活性物質與內膜損傷及再狹窄的關係。

   物件與方法

   研究物件  選擇病例均為在上海第二醫科大學附屬新華醫院於1997年10月-1999年10月住院患者。共28例冠心病病人，男性23例、女性5例，年齡48~69歲，平均年齡56.8±5.4歲。其中急性心肌梗塞3例，陳舊性心肌梗塞4例，心絞痛21例。經冠狀動脈造影示：單支血管病變16例，兩支血管病變11例，三支血管病變1例。所有病變狹窄程度均>90%的血管進行PTCA術，其中左前降支10例、左迴旋支5支、右冠狀動脈13例。患者均無肝腎功能不全、嚴重感染、血液系統疾病、惡性腫瘤和糖尿病病史。所有患者術前3天起給以阿斯匹林0.3和噻氯吡啶片250mg每日1次口服。

   研究方法  使用荷蘭PHILIPS公司生產V3000型心血管儀進行冠狀脈造影，PTCA術操作方法按照Gruentzig等[1]建立的方法進行。通過放置在相關的冠狀靜脈竇內的導管及股動脈鞘，在PTCA術前和術後同時采血，將開始采血2ml棄去，然後采血各6ml放入無菌試管內，離心處理後低溫保存，待測TNF-α和NO的活性。在PTCA開始至術後采血時間平均為20.4±5.3分鐘。血漿TNF-α的濃度採用雙抗體夾心ABC-ELISA法測定(試劑盒由上海森雄科技實業有限公司提供)。血漿NO的濃度採用硝酸還原酶法測定(試劑盒由南京弘陽生物技術有限公司提供)。

   統計學處理   統計結果以均數±標準差表示，按術前、術後自身對照和兩組比較，採用微機處理，用Student’T檢驗，以P<0.05為有顯著性差異。並對血漿TNF-α和NO水平之間作線性相關分析。

   結果

   所有患者的PTCA術均獲成功，無併發症，臨床症狀明顯緩解。PTCA術前後外周股動脈血漿TNF-α的濃度分別為34.4±5.5pg/ml和36.9±5.8pg/ml，NO的濃度分別為145.6±25.1μmolи和154.3±20.7μmolи，有增加的趨勢，但統計學差異無顯著(P>0.05)。而PTCA術後冠狀靜脈竇的TNF-α濃度為64.8±9.7pg/ml，與術前36.1±6.2pg/ml比較明顯增高，差異有顯著性(P<0.01)；PTCA術前後冠狀靜脈竇的NO濃度為148.4±34.3μmolи和198.5±47.8μmolи，兩者相比有統計學差異(P<0.05)。見附表

   附表     PTCA術前後血漿TNF-α、NO濃度比較

   注：與術前比較，*P>0.05  **P<0.05  ***P<0.01    與股動脈比較，ΔP<0.05  ΔΔP<0.01

   討論

   PTCA術後血漿TNF-α水平升高的確切原因尚不清楚，據認為TNF-α是在損傷反應時由巨噬細胞、單核細胞、網狀內皮細胞等釋放的一種多肽類物質，巨噬細胞是產生TNF-α的主要細胞。PTCA術後造成血管內膜局部的機械損傷，產生血管的免疫炎症反應使血中TNF-α活性增高[2]。本研究結果表明，在PTCA術後冠狀靜脈竇內的TNF-α濃度較術前明顯升高(P<0.01)，而外周動脈內的TNF-α濃度在PTCA前後無明顯改變(P>0.05)。這提示PTCA術後TNF-α主要在機械損傷的內膜處分泌物增多，在局部冠狀動脈內的形成高濃度，與其他細胞因數和體液因數協同作用，其機理是：(1) TNF-α損害血管內皮細胞導致平滑肌細胞、脂質等進入血管內膜間質[3]。(2) TNF-α增高對內皮細胞造成直接細胞毒性作用，使血管舒張和收縮功能平衡失調，導致動脈血管病變加重[4]。(3) TNF-α能抑制纖溶反應，啟動凝血系統使纖溶活性下降促使血栓形成[5]。(4) TNF-α具有細胞啟動作用，刺激血小板源性生長因數(PDGF)分泌，促使平滑肌細胞增生導致內膜增生[2]。患者在PTCA術後20分鐘左右冠狀靜脈竇內TNF-α濃度已明顯升高，這符合TNF的釋放動力學：早期而短暫的特徵[2]。但采血的時間條件有限，不能進一步觀察TNF-α濃度的動態變化。這是本文的不足之處。

   在本研究中觀察到在PTCA術後冠狀靜脈竇內的NO濃度與TNF-α的濃度同步升高。有研究認為，TNF-α的炎性反應作用是與NO代謝有關。NO是L-精氨酸胍基上氮原子經NOS催化衍生而來，NOS有兩種：構成型NOS(cNOS)和誘導型NOS(iNOS)。正常情況下內皮細胞cNOSmRNA，增加冠心病病人巨噬細胞、血管內皮細胞和心肌細胞中iNOSmRNA表達，並促進iNOS活性蛋白的表達[6]。局部或全部心肌內皮細胞的iNOS誘導後，使心肌內NO產物增多，除參與對細胞內微生物或病毒等的免疫反應外，還參與其對血管壁的病理發展過程，加速平滑肌細胞的內膜增生和血小板凝聚，促進血管粥樣硬化，導致冠狀動脈的再狹窄[7]。但有的文獻報導在PTCA術後內皮源性NO生成是減少的[8]。目前對這兩種不同的結論尚無確切的解釋，有的觀點認為NO在PTCA術後不同時間的病理生理效應是不同的，因而檢測的時相不同可能得出不同的結論[9]。需在今後的研究中進一步觀察。

   本研究結果可以看到PTCA術後外周動脈血TNF-α和NO的濃度無明顯升高，與冠狀靜脈竇出TNF-α和NO的濃度有明顯差別(P<0.01)，其可能原因是外周動脈血經過全身血液迴圈的稀釋以及其他組織和器官的清除和降解作用。而冠狀靜脈竇內血系直接從冠狀動脈問流，受稀釋和降解的影響小[10]，因此在冠狀靜脈竇內直接取血較能準確反映PTCA後冠狀迴圈內的病理生理變化反應，對研究PTCA術後血管活性物質的改變更具客觀性。

參考資料

1、 Gruentaig AR.Nonperative dilation of coronary artery stenosis percutaneous transluminal coronary angioplasty.N Engl J Med,1979;301:68

2、 張亞星，候玉清，郭志剛，等。冠狀動脈成形術TNF的活性及意義。中國介入心髒話病學雜誌，1996,8；119-120。

3、 Lihpy-P,Schwartz-D,Brogi-E,et al. A cascade madel for restenosis.Aspecial case of atherosclerosis progression. Circulation,1992,86:11147.

4、 孫世炳，等。預防PTCA術後再狹窄的研究進展。醫學研究通訊。1995，24(10)：3。

5、 Medina R,Soxhar SH,Han JH,et al. Interleukin-l,endatoxin of tumor mecrosis factor lcachctin enhance the level of plasnimogen actwator inhibitor messenger RNA in bovine aortic endothelial cells. Fthromb Res,1989,1,54(1):41.

6、 Balligand JL,Cannon PJ.Nitric oxide synthases and cardiac muscle.Autocrine and paracrine influences[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,1997,17:101846-58

7、 Doyama K,Fujiwara H,Fukumato M,et al. Tumor necrosis factor expressed in cardiac tissues of patients with heart failure. Int J Cardiol ,1996,54(3):217

8、 劉凡光，祝善俊，等。血管成形術後平滑肌細胞增殖的機制。國外醫學-心血管疾病分冊。1997，6：10。

9、 司良毅，陳運貞，等。NO，NOS與缺血再灌注損傷的研究進展。國外醫學-心血管疾病分冊。1999，5：211-213。

吳宗貴，杜榮增，張國元，等。冠心病患者冠狀動脈腔內成形術後血漿內皮素改變及意義。中華心管病雜誌，1997，8：292。