雌激素對腦缺血保護作用的研究進展（綜述）

蘇州大學醫學院附屬第一醫院腦外科 卞傑勇

   腦血管疾病是目前嚴重危害人類健康的主要疾病之一，缺血性腦血管病占腦血管病的大多數。隨著我國老齡化人口增加，缺血性腦血管病發病率也在不斷提高。近年來，一些研究提示，老年期雌激素水平的變化與缺血性腦血管病的發病及病程有一定聯繫。神經流行病學研究結果表明，絕經期前的女性比同年齡男性的卒中發生率低[l]，而絕經期後女性卒中發病率明顯增高[2]。在外源性雌激素替代療法治療女性更年期綜合征的研究中發現，雌激素替代治療不僅可以緩解絕經期的症狀，預防骨質疏鬆，而且可使發生卒中的缺血性腦損傷下降，與卒中有關的死亡率亦下降[3]。因此，雌激素與缺血性卒中的發生和預後有關。如果兩者之間確實存在病因上的聯繫，那麼雌激素替代療法可能對預防腦缺血性疾病起到一定的作用。許多動物實驗亦表明雌激素對缺血性卒中具有神經保護作用。本文就近年來有關雌激素對缺血性卒中防治的基礎與臨床研究綜述如下。
1 雌激素及其受體的生理學
   人體內雌激素有雌二醇、雌酮及其代謝產物唯三醇，其中雌二醇作用最強，雌三醇僅有部分作用。在血液中95％的雌激素與特異的性激素結合球蛋白(sexuaI hormone binding globulin，SHBG)及白蛋白結合，5％保持游離狀態，處於結合狀態的雌激素不具有生物活性。雌二醇在肝臟滅活，生成雌酮與雌三醇，然後與葡萄糖醛酸或硫酸結合從尿中排出。正常情況下，睾酮是卵巢合成雌二醇的前體物質，可由乙酰輔酶A或膽固醇生成，睾酮在細胞色素P450芳香化酶作用下轉化為雌二醇。
   女性體內合成雌激素的器官有卵巢、腎上腺皮質及胎盤。血漿低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)是卵巢生成雌激素的主要原料。育齡婦女體內95％的雌二醇由卵巢內優勢卵泡或黃體分泌而來，並受丘腦下部週期中樞控制，通過下丘腦-垂體-性腺軸呈週期性波動。小劑量雌激素(主要為雌二醇)對丘腦下部促性腺激素釋放激素分泌具有抑制作用。雌二醇在一定條件下發生正反饋。而下丘腦—垂體—卵巢軸又受大腦皮質功能的調節。通常雌激素進入細胞後與受體結合，形成激素—受體複合物，再進入細胞核，誘導功能不同的蛋白質合成，產生不同的生理效應。女性一生中雌激素的分泌是有規律的，青春期以前分泌極少，隨著女性的成熟，雌激素的分泌也越來越多，與兒童相比，增高20倍以上。40歲以後，雌激素分泌逐漸減少，45-50歲以後，週期性分泌停止，絕經期到來，絕經後婦女卵巢雌二醇分泌量極少，血清中雌二醇則主要由雌酮在外周轉化而成，與性成熟期相比，其血濃度降低約90％，約為7-20pg／m1。
   男性血漿雌二醇主要來源於脂肪、毛囊和神經組織等，睾丸內也形成少量的雌激素，約占血漿總量的15％—25％，男性成人雌二醇總量為30—40ug／d。肝臟是雌激素代謝滅活的最主要場所，體內雌激素的代謝產物均由尿中排出，在人尿中至少有10種不同的代謝產物。人體雌激素的生理功能包括促進女性生殖系統的生長、發育、促進陰道上皮細胞成熟、增生、角化，增加細胞糖原貯存，在乳酸桿菌作用下使陰道PH呈酸性，抑制細菌生存。在能量代謝方面，促進體內脂肪呈女性化分佈，並能通過刺激肝臟膽固醇代謝酶的合成，改善血脂成分。在心血管方面，雌激素可抑制動脈粥樣硬化，保護心血管系統，減少心肌梗死致死的危險性。
   近年來採用單克隆抗體免疫組化方法，在人乳腺癌細胞的研究中發現，雌激素受體(estrogen receptor，ER)位於細胞核內，故認為雌激素是直接進入細胞核內而發揮作用的。現已闡明，完整的ERmRNA由6323核苷酸(nucleotide，Nt)組成，5’有232Nt組成的非編碼區，此區域含有一個由20個密碼子構成的閱讀框；接著是一個編碼ER的閱讀框，長約1785Nt，可編碼595個氨基酸組成的蛋白質；3’非編碼區很長，共4305Nt，其中包含3個多腺苷酸化信號序列“AATAAA”。ER大致分為3個區域，1—120個氨基酸為第1區域；第2區域從120—300氨基酸，此區域親水性強，富含Cys、Lys和Arg，可能處於受體分子的表面，並可能是與DNA的結合部位；第3部分疏水性較強，可能存在雌激素結合位點。研究發現，中樞神經系統的ER除了主要存在於與生殖功能有關的組織，如邊緣系統、下丘腦腹側正中核、視前核、杏仁核內側核群等外，在大腦皮質和海馬錐體細胞中亦有發現。Blaustein[4]採用ER不同片段的特異性抗體檢測發現，中樞神經系統內的ER不僅存在於細胞核內，亦存在於細胞漿、軸突的末端和突觸之中，認為不同種類的神經元有不同種類的ER或至少功能不同。除了經典的受體複合物途徑影響轉錄的基因機制外，尚存在雌激素的即刻作用途徑，且不受蛋白質合成阻滯劑的影響，這種過程涉及離子的跨膜流動(尤其是鈣離子)和交感腎上腺能系統的作用。這種較新的非基因途徑研究尚不充分。
2 雌激素預防和治療缺血性卒中的動物實驗研究
   動物實驗研究發現，缺血性腦損傷的程度與動物的種類和性別有關。Hall等發現，阻斷沙土鼠一側頸總動脈後，雌性鼠缺血性梗死的發生率及海馬神經元的易損性低於雄性鼠。Li等在光化學誘導的頸動脈血栓形成模型研究中發現，雌性大鼠較雄性大鼠的腦損傷輕，但炎症反應重。A1kayed[5]等發現，雌性大鼠大腦中動脈閉塞後，腦損傷較雄性大鼠輕，梗死體積僅為雄性大鼠的1／3；如果雌性大鼠被去除卵巢則其梗死體積幾乎與雄性大鼠相同。這些研究結果在不同品系的大鼠和自發性高血壓大鼠的研究中亦得到證實。這表明內源性雌激素水平與缺血性腦損傷的發生及嚴重程度密切相關。Simpkins[6]等採用切除雌性SD大鼠卵巢後的MCAO模型，首次證實補充外源性雌激素能明顯降低急性缺血性卒中的發生率和24小時後的死亡率，梗死面積縮小。Toung[7]等研究發現外源性雌激素的早期和長期使用均能減輕雄性大鼠的缺血性腦損傷，呈現明顯的腦保護作用。這些研究表明，外源性雌激素對兩性大鼠的缺血性腦損傷都有明顯影響。切除大鼠的睾丸或者補充外源性睾丸酮對MCAO腦損傷的發生與否和程度無明顯影響。有學者近期採用切除卵巢大鼠的前腦缺血模型亦證實了外源性雌二醇替代治療(2周)能降低缺血後的神經病理變化及改善神經功能。此後又有不少學者在不同的缺血模型使用不同劑量及劑型的雌激素均發現了雌激素能降低缺血性腦損傷[8.9.10.11.12.13.14]。甚至在培養的細胞[15 ]，外傷[16. 17 ]及蛛網膜出血[18]的研究中都發現了雌激素的保護作用。

3 雌激素預防缺血性卒中的臨床研究
   早在80年代末期，學者們就發現雌激素有改善血管平滑肌的功能、降低血漿中低密度脂蛋白、增高高密度脂蛋白的濃度、抗氧化及抑制β-澱粉樣變性等方面的作用，可以減慢腦動脈硬化的速度，對腦缺血起到了一定的保護作用。
　 流行病學研究亦發現，雌激素替代治療能使絕經期婦女卒中的缺血性腦損傷及與卒中相關的死亡率下降，但是由於各家採用的研究方法、樣本數量、隨訪時間、雌激素的劑量和劑型不盡相同，結果亦不盡一致，甚至有矛盾之處。有學者對8882名婦女通過問卷調查，分成使用雌激素與未用雌激素兩組，進行了為期6年的隨訪，發現雌激素替代治療能降低與卒中相關的死亡率，與未用雌激素者比較，其RR為0.53，（95%CI：0.31～0.91）。Finucane[19]等以卒中的發生為主要變數（end point）,對不起55歲～74歲間的白人婦女地位1910人追蹤觀察11.9年，結果發現，絕經後補充雌激素可使卒中發病率下降（RR為0.69，95%CI：0.47～1.00），卒中相關的死亡率亦下降（RR為0.37，95%CI：0.14～0.92）。Falkeborn[20]等對瑞典年齡≥35歲，既往無卒中的23088例婦女服用無避孕性雌激素，平均隨訪問5.8年，發生首次卒中者361例，低於該區人群預測發病人數額403.2（RR為0.9，95%CI：0.81～0.99），血栓栓塞性卒中的RR為0.91。60歲以下的婦女中，服用作用強的雌二醇或複合雌激素者，各種卒中的RR均明顯降低（30%左右），血栓栓塞性卒中的RR為0.78；服用作用弱的雌激素化物者，對卒中的發生無保護作用。雌激素替代治療與蛛網膜下腔出血危險度無關。Schmidt發現雌激素替代治療能使老年婦女缺血性腦病發病率下降，改善認知功能[21]。Westendorp 等［22］測量了1 103名55～80歲自然絕經婦女的頸總動脈血管內膜的厚度，發現使用雌激素替代治療1年或1年以上的老年婦女，其血管內膜的厚度低於未使用雌激素的老年婦女，提示動脈粥樣硬化的程度較低，血管彈性和血流狀態也較好。而使用1年以下者未見顯著差異。
　　但是，Petitti 等［23］的觀察結果卻有所不同。他們在1991～1994年間，對加利福尼亞45～74歲女性缺血性腦血管病患者及對照組進行了研究，認為口服雌激素並不增加，也不能降低缺血性腦血管病的發病率。
　　從目前有關基礎和臨床的研究結果來看，雌激素的水平與腦缺血病因及病程之間可能存在著一定的聯繫。但由於性激素的相互作用，尤其是辜酮與雌二醇存在相互轉化作用，究竟雌激素還是雄激素對腦缺血的影響更大，一些學者的看法不盡相同。有研究分別比較了注射雌二醇、阜酮以及同時注射雌二醇十辜酮組大鼠腦梗死的體積等相關指標，發現在局灶性腦缺血時，雌激素對腦缺血有保護作用，而阜酮的作用不明顯[8]。類似實驗則認為雌激素可以減輕腦缺血損傷，睾酮則加重腦缺血損傷[24]。
4. 雌激素腦保護作用的可能機制
4．1 影響血管
   雌激素對動脈粥樣硬化有影響。動脈粥樣硬化是缺血性腦血管病，尤其是腦梗死的重要病理基礎之一。一般認為，雌激素通過對脂蛋白的調節而對動脈粥樣硬化的發展起抑制作用。在動物實驗中，給予雌二醇後，血清高密度脂蛋白(HDL)升高，低密度脂蛋白(LDL)降低。自然絕經後的女性，血清HDL水平逐漸降低，而血清總膽固醇及LDL的水平逐漸升高，甘油三酯的水平也有所升高。此時，由於雌激素水平的下降，LDL降解受到抑制，使IDL運送到動脈壁的膽固醇增多；HDL生成減少，使HDL從動脈壁清除沉積膽固醇的能力降低，其綜合後果是引起動脈粥樣硬化。應用膽固醇標記研究顯示，服用雌激素的絕經後女性體內LD降解及HDL合成量均較安慰劑組顯著增多，從而抑制了膽固醇在動脈壁的沉積[25]。另外，Mercuro等[26]報導，雌激素對絕經期婦女II期高血壓患者有降低血壓(包括收縮壓和舒張壓)的作用，並使血壓在24小時中均處於穩定狀態。由此，有學者推斷，雌激素替代療法對預防老年女性腦梗死的發病有積極作用[27]。雌激素有擴張血管的作用。一方面雌激素促使內皮細胞釋放內皮細胞衍生舒張因數，抑制平滑肌的收縮；另一方面，通過抑制內皮細胞釋放內皮素而抑制血管收縮，其綜合效果是使血管擴張，防止腦缺血性損傷。不僅如此，雌激素還可作用於血管平滑肌細胞，阻斷細腦膜鈣離子通道，同時啟動細胞膜上的鉀通道，保持細胞內外離子濃度的平衡，從而維持平滑肌的正常舒張功能[28]。
   雌激素可以增加腦缺血的局部腦血流量(rCBF)，從而減輕腦缺血損傷。Berman等[29]對服用雌激素4—5個月的年輕女性用H2150示蹤法觀察到其頂葉和頸葉局部腦血流量較前有所增加。說明雌激素可以改善年輕女性與認知功能相關腦區的rCBF，從而改善其認知功能。A1kayed等[5]在局灶性腦缺血的模型中再次測得雌性大鼠的rCBF較雄性的高，並認為這是雌性大鼠腦梗死灶體積較小的重要原因之一。研究還發現，在半球缺血動物模型上，長期使用雌激素治療可以增加缺血區的殘餘血流量[30]。但Rusa等[31]和Wang等[32] 則通過動物實驗發現，在缺血動物模型上用外源性雌激素治療未能明顯增加缺血區的灌注量，故認為雌激素的神經保護作用不是由於提高缺血區的腦血流量所引起的，而是其他非容量依賴性作用所致。雌激素對雄性大鼠的腦保護作用似乎亦不能用CBF的改善來解釋，而是在於雌激素對神經細胞損傷的修復作用[7]。但最近也有實驗發現，腦缺血後雌激素可使CBF延遲性增高（24至48小時）[33]。亦有研究比較了單用雌二醇和同時用雌二醇+孕激素對絕經期婦女血前列環素/血栓素比值的影響，發現單用雌二醇可使血前列環素/血栓素比值提高，同時加用孕激素對血前列環素/血栓素比值無影響[34]；這些研究表明雌激素可能是通過容量依賴性和非容量依賴性兩種機制共同發揮作用。更確切的機制有待進一步闡明。
4．2 影響神經細胞修復
   有證據表明，雌激素的水平可能對神經細胞的功能和生長產生直接影響。Sudo[35]等用雌二醇預處理沙土鼠7天後進行短暫性腦缺血研究，發現雌激素干預組海馬CAl區正常神經細胞的數目比對照組多得多。他們認為，雌激素可通過改善腦缺血時神經細胞胞突結合的緊密性，來防止神經細胞的脫失。因此，一些學者認為，雌激素類似於一種神經保護劑，而這種保護作用在其他動物實驗中亦得到證實[6,30-31]。此外，將成年沙土鼠卵巢切除後，雌激素替代療法可以減輕其短暫性腦缺血後的認知和學習功能障礙，其機制可能是雌激素能增強膽鹼能神經遞質的活性，從而阻止記憶和學習功能的惡化[36]。
4.3 對N-甲基-D-天冬氨酸受體及鈣通道的作用
   興奮性氨基酸(excitatory animo acid，EAA)是中樞神經系統的主要興奮性神經遞質，它們對缺血腦細胞具有興奮毒性作用，是缺血腦損害的重要環節。 EAA受體可分為五種，但以N—甲基—D—天冬氨酸(N—methyl—D—aspartate，NMDA)受體為主。NMDA受體在介導活性氨基酸釋放方面起著重要作用，而且可增加Ca++內流，而神經細胞鈣通道變化引起的Ca++內流是缺血腦損害的關鍵環節。目前研究表明，雌激素對上述原因引起的腦損害有拮抗作用。Weaver等[37]研究證明，17β—E2可通過直接抑制NMDA受體而抑制NMDA誘導的動作電位，並可明顯降低NMDA介導的細胞內Ca++游離濃度，說明17β—E2可以保護由NMDA介導的神經毒性作用，它是通過對NMDA受體高活性的調節作用而實現的。Farhat等[38]發現，雌激素具有快速膜效應，且不同於經典的類固醇基因活性通道作用。雌激素可快速提高絕經後婦女的冠狀動脈和周圍血管床的乙酰膽鹼介導的血管舒張。這一作用在數分鐘內即可出現，可能與通過膜受體的作用阻斷了細胞膜電壓依賴性鈣通道有關，結果抑制了細胞外Ca++內流。Mermelstein等[39]也發現，雌激素可直接阻斷血管和神經的L—型電壓依賴性鈣通道，可減輕因Ca++內流造成的神經細胞損害。這些研究表明，雌激素對NMDA受體及鈣通道的作用也可能涉及基因性與非基因性機制兩個方面。
4．4 影響澱粉樣蛋白代謝和沉積
   雌激素對神經細胞損傷的影響可能與澱粉樣蛋白前體(APP)的代謝有關。APP在腦實質內的聚集是Alzheimer病(AD)的病理特徵之一。AD患者部分血管壁中有澱粉樣沉積物，稱為β—澱粉樣蛋白 (β—AP)，而β—AP由分子較大的APP水解產生。研究發現，β—AP對AD的形成有促進作用。分子生物學研究發現，當多次缺血性卒中大量腦組織受破壞時，APP的含量明顯增加。因此，有人把APP作為測量缺血性腦損傷程度的標誌之一[40]。在去卵巢雌性大鼠局灶性腦缺血再灌注的模型中，研究者用PCR 的方法證明雌激素可以減少腦缺血區和缺血半暗帶中APP mRNA的過度表達[41]。另外，APP分子的降解途徑之一即通過α-分泌酶的作用，降解APP分子中β—澱粉樣片段，產生可溶性氨基端殘片(sAPP)等物質，該途徑不產生完整的β—澱粉樣物質。在體外培養的情況下，雌激素可以誘導細胞介質中sAPP的聚集，從而減少β—澱粉樣物質聚集的可能[42]。在體外實驗中，載脂蛋白E (apo E)可加速腦脊液中的β—澱粉樣物質的沉積；絕經期女性的血漿高apo E水平與血清低雌二醇水平相關，而雌激素替代療法可使血漿apo E水平顯著降低[43]。因此，雌激素可能通過抑制β—澱粉樣變性而減輕腦缺血時的神經損傷。許多學者認為，雌激素替代療法可以改善絕經期婦女缺血性腦血管病和AD患者的認知能力，防止癡呆的發生和加重[44]。
4．5 抗炎與抗凋亡作用
   雌激素可能還具有調整炎症反應的能力[45]。人體和動物實驗發現，應用雌激素後能使血清中的粘附分子[E-選擇素，細胞間粘附分子-1，血管細胞粘附分子]等中等程度下降及降低腦迴圈中白細胞的粘附[46]；使白細胞粘付能力下降[47]。研究還發現，雌激素能降低腦缺血／再灌注損傷後的炎性細胞因數(IL-1、TNF)的活性和神經毒素N0的含量，使神經元腦漿ER數量增加。Cheng[48]等通過光鏡和電鏡發現雌激素可以穩定細胞骨架、保護細胞的超微結構，並可抑制巨噬細胞的滲出和IL-1等細胞因數的釋放。另有研究發現，腦內IL—1的活性亦可被高濃度的雌激素所抑制，而IL—1是腦缺血病理過程中一種重要的細胞因數[49.50.51],有關 腦缺血時雌激素對IL—1有何影響的研究未見報道。Dubal[52]等發現，腦缺血用雌激素治療後，腦皮質ER的增加與B淋巴細胞瘤—2(bcl—2)平行，認為雌激素與腦缺血皮質ER—p結合使bcl-2上調發揮了保護作用。Singer等[53]用雌激素預先處理NT2細胞(人畸胎瘤細胞)，然後將NT2細胞暴露於過氧化氫或谷氨酸中，觀察到經雌激素處理的NT2細胞與對照組相比，其存活率明顯提高。同時雌激素處理後的NT2細胞中bcl—2基因表達明顯上升;用雌激素處理後的卵巢腫瘤源性上皮細胞中bcl—2基因表達亦明顯上升[54]；且已證實bcl—2基因的表達可降低氧化作用和阻止細胞凋亡。它還能與血管內皮細胞上的ER結合抑制內皮素—1的釋放，調節一氧化氮合酶及一氧化氮的產生，增加前列環素的釋放，減少血栓烷A2和纖維蛋白原的產生[55]。
4. 6 對內皮源性N0的調節作用
   近年研究發現，NO在中樞神經系統損害中既有毒性作用又有保護作用。神經系統NO合成酶(nitric oxide synthase，N0S)有三種：神經元型NOS(neuronal NOS，nNOS)和誘導型NOS(inducible NOS，iNOS)與神經損害有關；而內皮細胞型NOS(endothelial NOS，eNOS)有助於防護神經損害。Rubanyi等[56] 用125I標記的17β—E2測定血管壁中ER在調節內皮細胞誘發的NO釋放中所起的作用，發現ER含量高的組織內皮源性NO合成和釋放也高。即ER數量與內皮源性NO的合成呈正相關。而17β—E2水平的改變會影響到內皮源性NO的合成，但不影響乙酰膽鹼刺激的NO釋放，且在調節內皮源性N0釋放過程中不依賴於細胞液內Ca++離子的移動。Arnal等[57]通過14C標記並用Western和Northern印跡法分析證明，雌激素並未增強eN0S的表達，而是通過抑制氧自由基產物增加了內皮源性NO的生物活性。內皮源性NO生物活性的提高，可增加血管舒縮性，還可抑制鄰近血管平滑肌的增生，並可阻止血小板的聚集和減輕炎症反應，從而對神經細胞起保護作用。而Pelligrino等[58] 研究認為，17β—E2對腦缺血的保護作用部分與17β—E2增加了eNOS的表達及功能有關，且較低濃度的17β—E2對eNOS的表達的提高作用更為明顯。以上研究結果表明，雌激素有利於內皮源性NO的合成和釋放，進而有助於防護神經避免損害，但具體機制尚存爭議，有待進一步研究。
5 展望
   缺血性卒中後神經細胞的死亡是一個極其複雜的級聯過程，涉及多方面的機制。治療時同時使用幾種不同作用機制的“雞尾酒式”藥物可能有效，但臨床應用時受到了藥物相互交錯的副作用和毒性作用的限制。故選擇一種具有臨床耐受性，同時又具有幾種有益作用的單一藥物顯得很有必要。而近年來研究發現，雌激素可能起到這一作用，因為它對卒中的神經保護作用涉及多方面機制。
儘管目前許多基礎、臨床及流行病學的研究結果支持雌激素水平與缺血性腦血管病之間存在著一定聯繫，雌激素因其對血管和神經元的保護作用而對腦缺血損傷產生有利影響。國外甚至已在臨床上針對絕經期婦女運用雌激素替代療法預防和治療缺血性腦血管病，但其臨床療效評價不一，因為臨床上很難將年齡、受教育程度、吸煙、飲酒及情緒抑鬱等多方面的干擾因素同時剔除，而使研究樣本對照性更加完美。因此更需要進行設計更加嚴格、大樣本、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的干預試驗。雌激素的水平與腦缺血的發生、發展的內在機制如何，雌激素與其他性激素的相互作用及其對腦缺血的影響，以及雌激素的用量和副作用等許多問題尚待進一步澄清。因此，臨床上運用雌激素替代療法預防缺血性腦血管疾病，仍需進行大量的基礎和臨床研究。美國婦女健康機構正為此進行包括8 000名絕經婦女參與的雌激素替代治療的10年研究計畫，相信久在這方面會有所突破。
   由於動物或人類長期使用雌激素有增加乳腺癌和子宮內膜癌的風險，而限制了其應用。最近人類流行病學發現，亞洲女性因大豆食用量高而乳腺癌機率、血管病的發病率低，因而人們將目光轉向植物成分、並提出了植物雌激素的概念，即植物內具有弱雌激素作用的化合物，通過團體ER以低親和度結合而發揮微弱雌激素樣效應。由於它與ER結合後的雌激素效應低，又競爭佔據ER，低劑量植物雌激素表現為雌激素拮抗效應。這種甾體雌激素替代效應與競爭性拮抗作用，正是它既有能降低心腦血管病發病率的益處，又不影響子宮內膜及乳房的功能，因而是防治卒中有希望的藥物。它主要有異黃酮、木脂體和香豆雌酚等三大類，廣泛存在於植物性食品中，如大豆、大米、歐芹、亞麻籽油等。現在已不僅能從富含植物雌激素的食物中獲得，在不久的將來含有異黃酮的片劑將會作為天然雌激素面市。但其對血脂蛋白、血管功能及凝血功能的劑量—反應關係，不同性別中作用的差異，目前尚不清楚，需要進一步研究。
參 考 文 獻
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