β-內酰胺類抗生素（β-lactam Antibiotics）的不良反應及臨床對策

蘇州中化藥品工業有限公司 韓振傑

   青黴素類（penicillins）抗生素和頭孢菌素（cephalosporin）均含有β-內酰胺環，故統稱為β-內酰胺類抗生素（β-lactam antibiotics）。總的來說，該類抗生素較為安全，毒副反應小，但也可發生致命性的不良反應，如過敏性休克，故臨床醫生在應用此類藥物時應熟悉可以出現的各種不良反應及發生各種不良反應的機理，掌握預防或及時給予對症處理。
   本文主要就β-內酰胺類抗生素常見的不良反應發生的機理、預防、臨床的處理對策進行總結：
1. 過敏反應
1.1過敏反應的發生機制[1][2]
過敏反應是β-內酰胺類抗生素常見的不良反應。青黴素類抗生素過敏反應的發生機制與頭孢菌素顯著不同：
目前基本上一致公認在青黴素類抗生素過敏反應中主要抗原決定簇是青黴噻唑基（penicilloyl group），它是由青黴素分子中β-內酰胺環打開後在血中與組織蛋白結合，可形成青黴噻唑蛋白，青黴噻唑多肽，或青黴噻唑聚合物，成為全抗原，誘導機體產生IgE抗體等，該抗體可吸附於肥大細胞和嗜酸性粒細胞表面，當再次接觸同一抗原時，在數秒鐘內，由抗原活化的肥大細胞釋放組胺及其它化學介質而導致速髮型過敏反應。由於各種不同的青黴素都能形成含有相同的青黴噻唑基團的衍生物，因此它們具有共同的抗原決定簇，也就是說，不同的青黴素之間能發生強烈的交叉過敏反應。
頭孢菌素以7氨基頭黴烷酸（7ACA）為母核，含有R1、R2兩個活性取代基，當頭孢菌素堿水解或胺解時最終產物都是以側鏈R1為主的衍生物，因此可以認為R1的結構對過敏反應的專屬性將起著重要作用，而母核及側鏈R2側鏈並不起任何作用。也就是說各種頭孢菌素中側鏈R1可能成為過敏反應的主要抗原決定簇，這一點已被許多實驗室所證明。頭孢菌素引起的過敏反應，必須具有抗原性，但其本身及其降解產物皆系單價半抗原，並不引起過敏反應，只有當其與蛋白或多肽等大分子載體結合成多價抗原時才有抗原性。但由於頭孢菌素本身能夠聚合成類高分子的雜質，也可引起過敏。
頭孢菌素則不同於青黴素，它不能形成類似於青黴噻唑基（penicilloyl group）那樣穩定的頭孢噻唑基（cephalos-poroyl group），因此就缺乏共同的抗原決定簇，所以，頭孢菌素之間幾乎不發生任何交叉過敏反應。這一點是由它們的化學結構特性和化學反應特性所決定的。
如果青黴素類抗生素和頭孢菌素結構中，R1側鏈結構相同或相似，就有可能發生青黴素類抗生素和頭孢菌素交叉過敏的現象。
1.2過敏反應的臨床表現[3]
過敏反應可分為速髮型和遲髮型，速髮型多發生在用藥後5~30min，最快1 min，遲髮型反應可發生在服藥數天之後。值得注意的是，發生過敏反應的患者部分無該品過敏史，或皮試陰性，甚至有的曾服同種藥物未發生過敏。緩釋製劑在減少患者的服用次數、提高用藥依從性的同時，若為過敏者服用，可能帶來反復過敏。
過敏反應的臨床表現為：
呼吸系統：胸悶、喉頭堵塞感，繼而呼吸困難，紫紺、頻死感。
循環系統：皮膚蒼白、紫紺、四肢發涼、血壓下降。
中樞神經系統：意識障礙、四肢麻木、抽搐、失語、癱瘓、大小便失禁，甚至昏迷。
皮膚：常有蕁麻疹、瘙癢。
消化系統：噁心、嘔吐、腹瀉、甚至發生劇烈絞痛。
過敏反應可表現為以下幾種形式：
皮疹：最常見的為蕁麻疹、還有日光性皮炎、紅皮病、固定性紅斑等。
過敏性休克：屬I型變態反應。
血清病、藥物熱：屬III型變態反應。症狀為給藥第7~14天，出現蕁麻疹、血管神經性水腫，關節痛伴關節周圍水腫及發熱。胃腸道黏膜潰瘍和腸局部壞死。
接觸性皮炎：屬IV型變態反應。皮疹常見於手、手臂、眼瞼、頸部等，表現為皮膚瘙癢、發紅、丘疹、濕疹、眼瞼水腫等。
1. 3過敏反應的預防及處理
為預防過敏反應的發生，在給藥前要明確患者是否為過敏體質，是否有類似藥品的過敏史。在使用青黴素前，應詳細詢問過敏史；必須作皮膚過敏試驗；注射青黴素後必須觀察30分鐘；應在有搶救過敏性休克的條件下才能注射青黴素類抗生素。對於服用緩釋劑型β-內酰胺類抗生素過敏的患者，應進一步留察，慎防意外。一旦發現過敏性休克表現，立即進行抗休克治療。
β-內酰胺類抗生素應儘量密閉、低溫保存。
2、腎臟毒性
2. 1腎臟毒性的發生機制[3][4][5]
β-內酰胺類抗生素大部分經腎臟排泄，故對腎臟功能有一定影響。對腎臟的毒性多數與藥物的劑量、用藥次數、用藥的時程、代謝過程、排泄速度、合併用藥等因素有關。β-內酰胺類抗生素在療程內很少發生腎功改變，主要引起血尿。
所有頭孢菌素在大劑量應用時均有產生腎毒性的可能。 主要損傷部位是腎臟的近曲小管細胞，而間質性腎炎較少見，說明頭孢菌素的腎毒性主要是藥物濃度依賴的，而非過敏性損傷。頭孢噻啶（Cefaloridine）的腎毒性非常明顯，慢性支氣管炎急性發作者，每日6克、療程2周，尿中即有透明管型出現。每日8克以上，常會造成腎小管壞死，表現為蛋白尿、管型尿和血尿、尿素氮升高，甚至出現少尿或急性腎功衰竭。由於應用本藥而引起尿毒癥死亡者也並非罕見，對頭孢噻啶的腎毒性研究表明，頭孢噻啶通過主動擴散進入近曲小管細胞，但分泌至腎小管腔的過程愛抑制，因在細胞中聚集，其可使還原型谷胱甘肽減少，氧化型谷胱甘肽增加，腎小管細胞微毛丟失，胞漿出現空泡，線粒體擴張等，但有些機制目前還不明確。第三代頭孢菌素腎毒性減少，但頭孢他啶（ceftazidime）有一定的腎毒性，尤其是原有腎功不全的病人更為明顯，因此該藥的用量要根據病人的腎功能進行調整。頭孢菌素致腎功能損傷，除用藥劑量過大外，與合用腎毒性藥物如強利尿劑（速尿、利尿酸）或氨基糖苷類抗生素有關，若原有腎功能減退，頭孢菌素可加重腎臟損傷
2. 2腎臟毒性的臨床表現
臨床上主要症狀為突然出現的少尿或非少尿性腎衰、發熱、皮疹、關節痛、鏡下或肉眼血尿、蛋白尿、嗜酸細胞增多及尿中有嗜酸細胞、腎小管細胞受損害及間質水腫伴有白細胞浸潤等，可發生於用藥幾天或幾周後，停用抗生素並經相應治療後，腎功能可恢復，預後較好。
3. 3腎臟毒性的預防及處理
預防腎臟毒性主要做到以下幾點：
慎與其他有腎毒性的藥物合用；
一次用藥劑量不能過大，應分次給藥；
對於老年人和兒童，應適當調整劑量，放慢滴注速度。
對於出現血尿的患者，應立即停止有關藥物的應用，給予止血、對症、支援等治療。
3.血液系統損害
3.1出血
第三代頭孢菌素如頭孢呱酮(cefoperaxone)、拉氧頭孢(Latamoxef)等，3-位側鏈為甲噻四唑基團，可以殺死許多腸內產維生素K的菌群，導致維生素K缺乏使凝血功能障礙而出血。
為預防體內維生素K減少，可以使用上述藥品的同時，加用維生素K，可以避免出血傾向。
3.2溶血性貧血
藥物誘發的免疫性溶血性貧血，按發病機制可分為二大類：（1）抗體直接針對藥物，體外無法顯示溶血反應，除非有藥物同時存在,例如免疫複合型及半抗原細胞型；（2）抗體作用於紅細胞內在抗原，即使無藥物存在，在體外利用正常紅細胞也能測知患者血清中抗體。這類抗體與原發性自身免疫性溶血性貧血所見相似。β-內酰胺類抗生素引起的溶血主要是半抗原細胞型。
具有診斷意義的臨床表現和實驗室發現見表1。
表1:β-內酰胺類抗生素誘發的免疫性溶血性貧血的
主要臨床表現和實驗室檢查
臨床和實驗室檢查特徵 半抗原細胞型(青黴素型)
所需藥物劑量 青黴素，超大劑量(1200萬～1500萬U/天)
頭孢菌素，一般劑量
起病 亞急性
停藥後溶血緩解所需時間 幾天至幾周
溶血方式 主要為血管外
球形細胞 少見
直接抗人球蛋白試驗 (+)
間接抗人球蛋白試驗未加藥物 (-)
間接抗人球蛋白試驗加入藥物 藥物結合在紅細胞膜上後(+)
抗體種類 IgG
抗核抗體，LE細胞及類風濕因數 (-)
預防β-內酰胺類抗生素誘發溶血性貧血的主要方法是，患者必須避免服用能誘發溶血性貧血的藥物。醫生在使用易致溶血的藥物之前，尤其在葡糖六磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏發病率高的地區，應仔細詢問患者本人及其家族中有無溶血性貧血的病史。
　　如果用藥後溶血已經發生，應立即停用有關藥物，並避免應用一切可以誘發溶血發作的藥物。如果溶血和貧血不嚴重，因其溶血有自限性，一般起病7～10天後，溶血能自行停止。如果G6PD酶活性很低，溶血無自限性，貧血嚴重，應予輸血。要注意嚴格選用不是G6PD缺乏的供血者，特別在G6PD缺乏的高發地區，否則輸血後可引起更嚴重的溶血。如有血紅蛋白尿或少尿，應鼓勵多飲水，或適當補充液體，保持血壓正常，同時可加用鹼性藥物使尿呈鹼性反應。要注意電解質，特別是鉀的平衡。維生素E有抗氧化劑的作用，有助於對溶血的制止。多數病人能安全渡過溶血發作，血象逐漸恢復正常。
3.3各種血細胞改變[5] [9]
有報導，嗜酸細胞增多的發生率約為4%，這其中有變態反應的因素和感染性疾病本身的因素。粒細胞減少的發生率不足1%，多為輕中度，粒細胞計數低於1000/mm3較少見。停藥後可迅速恢復正常。
頭孢噻酚（Cephalotin）、頭孢孟多（Cefamandole）、頭孢唑啉(Cefazolin)、頭孢克洛(Cefaclor)、頭孢西丁(Cefoxitin)、 頭孢呱酮(cefoperaxone)、拉氧頭孢(Latamoxef)等可引起血小板減少，發病機制有三個方面：a、藥物在體內成為免疫介導物，引起免疫反應，破壞血小板，使其數目下降，導致出血；b、藥物與二磷酸腺苷(ADP)競爭地與血小板膜受體結合，削弱了ADP誘導啟動血小板凝聚作用，防礙其功能，導致出血；c、抑制維生素K依賴型凝血因數的合成。
4.肝臟毒性反應
青黴素類治療中可引起肝損害，輕者表現為一過性轉氨酶（ALT和AST）升高，機制不明。重者可發生膽汁鬱積性肝炎。耐酶青黴素發生率較高，氟氯西林（Flucloxacillin），雙氯西林（Dicloxacillin）、萘夫西林（nafcillin）、苯唑西林（Oxacillin）均可引起此類不良反應，報導最多是氟氯西林，有項調查分析了600例氟氯西林相關的膽汁瘀積性肝炎，發現黃疸和搔癢等症狀可在停藥數周後才出現，常較為嚴重且遷延，症狀消失數月後肝功能仍可能異常。老齡和服藥時間長是好發因素。肝臟病理檢查發現膽汁瘀積、小膽管水和膽汁排泄不暢。阿莫西林/克拉維酸（Amoxicillin and Clavulanate）肝毒性大大增加，老年男性似乎具有更高的危險性，一般表現為自限性的膽汁淤積長期性損害少見，也有混合型、導管開放型和肉芽腫性出現[6]。可能與免疫反應有關。
頭孢菌素可引起轉氨酶（ALT和AST）和鹼性磷酸酶升高，發生率1%~11%，多為輕至中度，持續時間短，停用抗生素可恢復。頭孢曲松(Ceftriaxone)主要在膽汁中排泄，其與繼發于頭孢曲松鈣鹽沈積的膽管淤泥或“假結石”相關，儘管停藥後可恢復，但它可導致急性膽管併發症。
5. 神經毒性
青黴素G（Penicillin G）、氨苄西林（Ampicillin）、苯唑西林（Oxacillin）、頭孢噻酚（Cephalotin）、頭孢唑啉(Cefazolin)、亞胺培南（imipenem）等可引起輕度的神經系統症狀，如頭痛、頭暈、感覺異常，發生率1%～2%。大劑量應用或腎功能減退時，可出現較嚴重的神經系統症狀。如精神錯亂、譫妄，驚厥、癲癇等。
亞胺培南（imipenem）是新型碳青黴烯類抗生素，目前認為碳青黴烯類的神經毒性與其部分結構包括C2側鏈有關，另外氨基團的鹼性強度、羧基—堿基的距離以及氨基團周圍的空間也具有重要作用。有研究表明，亞胺培南單用與合用西司他丁（cilastatin）導致的癲癇作用是同等的，由此可推論西司他丁無致癲癇作用。亞胺培南/西司他丁對中樞神經系統中的抑制性遞質γ氨基丁酸（GABA）的親和力大於其他β-內酰胺類，所以亞胺培南引起的癲癇相對多見[7]。
臨床一旦出現神經系統不良反應，最好及時減量或停藥，常用地西泮（Diazepam）、多慮平（Doxepin）、苯妥英（Phenytoin）、苯巴比妥（Phenobarbital）等對症治療。
6、胃腸道反應
β-內酰胺類抗菌素的胃腸道不良反應較常見，臨床表現為噁心、嘔吐、腹瀉等症狀。症狀一般較輕，大多不至停藥。口服製劑可以飯後服用，靜脈用藥放慢滴速，可以減少胃腸道反應的發生。
使用頭孢菌素的兒童可以發生抗生素相關性腹瀉，主要見於頭孢克洛（cefaclor）。以6個月到3歲發生率最高，這主要與嬰幼兒期血清免疫球蛋白和胃腸分泌型IgA均較低、腸道微生態環境脆弱而易受外界因素的影響有關[10]。發生抗生素相關性腹瀉後，可以停用頭孢菌素，加服生物製劑，並根據患兒具體情況糾正脫水、補充電解質和維持酸堿平衡。
7.二重感染（superinfection）[4]
在正常情況下，人體口腔、鼻咽部、腸道、生殖系統等處表面有許多細菌及真菌寄生。由於它們的存在，使機體微生態系統在相互制約下保持平衡狀態。當大量或長期使用β-內酰胺類抗菌素後，敏感菌被殺滅，不敏感菌和耐藥菌增殖，成為優勢菌，外來菌也可乘機侵入，當這類菌為致病菌時，即可引起二重感染。尤其是在同時使用激素或抗代謝藥物時更容易發生。二重感染一般出現於用抗菌藥20天以內，發生率在2～3％。多見於老年人、幼兒、衰弱者及嚴重疾病體力消耗顯著的患者。引起二重感染的病原體有真菌、葡萄球菌、變形菌屬、大腸埃希氏菌、不動桿菌屬、銅綠假單胞菌、黏質沙雷氏菌、厭氧菌等。
二重感染的臨床症狀有消化道感染，偽膜性腸炎，肺炎，尿路感染，敗血症等。
防止二重感染的發生，要嚴格掌握抗生素的適應症、根據細菌的藥敏性選擇抗菌素，儘量不用廣譜抗菌素、同一種抗菌素不長時間使用、控制聯合用藥的數量等。
8.雙硫侖(disulfiram)樣反應[8]
雙硫侖（disulfiram）樣反應（又稱戒酒硫樣反應），是某些藥物病人使用後，飲酒或與含乙醇的藥物配伍使用所引起的一種藥物不良反應。症狀為飲酒後15~30min或靜脈輸入含乙醇的溶液時，出現面部潮紅、頭痛、眩暈、腹痛、噁心、嘔吐、氣急、心率加快、血壓降低、嗜睡、幻覺，甚至休克等症狀。程度與用藥劑量和飲酒的多少成正比，並有持續性。
已證實β-內酰胺類抗菌素中可引起雙硫侖樣反應的藥物有：頭孢孟多（Cefamandole）、頭孢呱酮(cefoperaxone)、頭孢替安（Cefotiam）、頭孢美唑（Cefmetazole）、頭孢甲肟（Cefmenoxlne）、頭孢米諾（Cefminox）、拉氧頭孢(Latamoxef)、氟氧頭孢（Flomoxef）頭孢尼西（Cefonicid）、頭孢曲松(Ceftriaxone)。其機理為上述頭孢菌素都是分子中的3位上含有甲硫四氮唑側鏈，而3位上含有甲硫四氮唑側鏈頭孢菌素在中性溶液中水解成甲基四氮唑硫醇，然後甲基四氮唑硫醇以硫酮式重排形成與雙硫侖分子中相似的結構而抑制了乙醛代謝，便產生了與雙硫侖相似的反應。頭孢呱酮引起雙硫侖樣反應有的伴心前區疼痛，心電圖顯示ST段下移，T波低平。其原因是頭孢呱酮分子結構中的甲硫四氮唑基可引起交感神經興奮性增高，造成心率加快，心肌耗氧量增加，冠狀動脈灌注壓減低，導致灌流量減少所致。
對於一般的雙硫侖樣反應不需治療，可自行消失；嚴重反應者可給予相應的搶救措施，對症治療。
建議在使用上述藥物期間甚至停藥後1周，病人不能飲酒（包括含酒精飲料）、口服或靜脈輸入含乙醇的藥物。
參考文獻：
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