抗病毒藥物的現狀與研究進展

   病毒感染,特別是近來“非典”的肆虐,已成為現代社會人們關注的一個沉重話題。有資料顯示,約有60%的流行性傳染病是由病毒感染引起的。抗病毒藥物的研究與開發,自然成了醫藥界投資的熱點。乙肝免疫球蛋白、齊多夫定、拉米夫定、單克隆抗體、干擾素α-2b等一系列抗病毒藥品已成新寵,那麼——

病毒感染引起多種疾病,嚴重危害人類的健康和生命

迄今,全世界已發現的病毒超過3000種,而且新的病毒還在不斷被發現。2002年8月在巴黎召開的世界病毒學大會上,由國際病毒分類委員會提出的第7份報告收錄了3600多種病毒,其中使人類致病的病毒有1200多種,分為29個科,7個亞科,53個屬。

上世紀80年代醫學家發現的人免疫缺陷病毒(HIV)所致愛滋病是危害性極大、死亡率很高的傳染病。1991年至今新發現的人類傳染性病毒有庚型肝炎病毒，人皰疹7~8型病毒,引起成人呼吸窘迫綜合征的Sin Nombre病毒,巴西出血熱Sabia病毒和委內瑞拉出血熱Guanarito病毒等。

對病毒性疾病的治療至今仍缺乏專屬性強的藥物,臨床上常用的藥物主要有如下幾類:抑制病毒複製的抗病毒藥;增強機體免疫功能的免疫調節劑;針對臨床症狀的止咳、鎮痛、解熱和消炎等治療藥;防止繼發感染的抗感染藥;預防病毒感染的疫苗及阻斷病毒傳播的消毒藥等。

抗病毒藥在某種意義上說只是病毒抑制劑(virustatic agentis),不能直接殺滅病毒和破壞病毒體,否則也會損傷宿主細胞。抗病毒藥的作用在於抑制病毒的繁殖,使宿主免疫系統抵禦病毒侵襲,修復被破壞的組織,或者緩和病情使之不出現臨床症狀。至今,某些病毒性疾病如脊髓灰質炎和狂犬病還沒有抗病毒治療藥,只能靠疫苗預防,一旦錯過防疫期,後果十分嚴重。

國外新藥百花齊放

1､國外批准上市的抗病毒藥物

1998年1月~2003年3月底,國外首次上市的抗病毒新藥共12個。

(1)抗皰疹病毒藥3種,占25.0%:

福米韋生(farmivisen,美國ISIS公司,1998),反義寡核苷酸,眼內植埋給藥,治療CMV急性視網膜炎;多可沙諾(docosanol,美國Avanir/史克必成,2000),局部給藥,治療口、臉部皰疹;纈更昔洛韋(valganciclovir,羅氏,2001),更昔洛韋的前藥,治療免疫功能缺陷患者CMV感染引起的急性視網膜炎。

(2)抗流感病毒藥2種,占16.7%:

紮那米韋(Zanamivir,葛蘭素威康,1999),流感病毒神經氨酸酶抑制劑;奧司米韋(Oseltamivir,羅氏,1999),流感病毒神經氨酸酶抑制劑｡

(3)抗人免疫缺陷病毒(HIV)6種,占50.0%:

依非韋倫(efavirenz,美國Dupont,1998), HIV非核苷類逆轉錄酶抑制劑;阿巴卡韋(alacavir,葛蘭素威康,1998), HIV核苷類逆轉錄酶抑制劑;安潑那韋(amprenavir,葛蘭素威康,1999), HIV蛋白酶抑制劑;洛匹那韋(lopinavir,美國雅培,2000), HIV蛋白酶抑制劑,與利托那韋組成複方製劑,商品名kaleta;替諾福韋酯(tinofovir disoproxil,美國Gilead,2001), HIV核苷酸類逆轉錄酶抑制劑;恩夫韋地(enfuvirtide､T-20,羅氏,2003), HIV融合抑制劑。

(4)廣譜抗病毒藥1種,占8.3%:

阿德福韋酯(adefovir dipivoxil,美國Gilead,2002),HIV核苷類逆轉錄酶抑制劑;FDA批准用於治療慢性乙型肝炎｡

2､1998~2002年國外開發的抗病毒藥新製劑

(1)去羥肌苷分散片(1998)和腸溶緩釋膠囊(2000);

(2)利托那韋軟膠囊(雅培,1999),改善口服生物利用度;

(3) trivizir含有阿巴卡韋300mg､拉米夫定150mg和齊多夫定300mg的複方製劑(葛蘭素史克,2000);

(4)司他夫定緩釋片100mg(百時美施貴寶,2002) ,一日給藥一次;

(5)依非韋倫口服液及膠囊(默克,2002)｡
 3､國外統計年報未作為新藥統計的新活性物

(1)干擾素複合物(pegIntron ,先靈葆雅,2000),重組基因干擾素α-2b的聚乙二醇複合物,與利巴韋林合用治療慢性丙型肝炎。

(2)干擾素複合物(pegasys,羅氏,2001),干擾素α-2b的聚乙二醇複合物,單用或與利巴韋林合用治療慢性丙型肝炎。

4､新上市的生物製品

1998~2002年有18種預防病毒感染的疫苗、免疫球蛋白、單克隆抗體等生物製劑首次上市,如基因工程甲型、乙型肝炎疫苗和甲、乙型混合疫苗,水痘-帶狀皰疹疫苗、預防旅行者及嬰幼兒腹瀉的輪狀病毒疫苗，乙型肝炎免疫球蛋白、巨細胞病毒免疫球蛋白和合胞病毒單克隆抗體等。

國產新品稍遜風騷

1､我國批准生產的抗病毒藥物

(1)1998~2002年,我國首次生產的原料藥及製劑,共8個品種:

膦甲酸鈉及其注射劑和3%軟膏(1998);泛昔洛韋及其片劑和膠囊(1998);噴昔洛韋及其1%乳膏(2000);鹽酸金剛乙胺及其片劑和口服液(2001);齊多夫定及其片劑和膠囊(2002);司他夫定及其膠囊(2002);去羥肌苷及其膠囊、分散片和散劑 (2002);奈韋拉平及其片劑(2002)。

(2)1962~2002年我國首次批准生產的原料藥總數共20種 ,按類別統計:

抗皰疹病毒藥11種;廣譜抗病毒藥1種;抗流感病毒藥2種 ; 抗愛滋病毒藥4種;其他抗病毒藥2種。除局部外用藥酞丁安之外,其餘的都是仿製藥。

(3)1998~2002年我國批准生產的抗病毒藥新製劑:

阿昔洛韋分散片(1998)、凝膠劑(1999)、氯化鈉輸液(2000)、咀嚼片(2002);利巴韋林葡萄糖輸液(1998)、氯化鈉輸液(2000)、分散片(2000)和凍乾粉針注射劑(2002);更昔洛韋氯化鈉輸液(2002)。

外資企業利用進口原料藥研製的拉米夫定片劑也獲得生產批准文號。｡

2､我國在研的抗病毒新藥

截至2003年3月底,我國在研的抗病毒新藥包括有:

(1)已完成臨床試驗研究､待批生產文號的品種有:抗皰疹病毒藥更昔洛韋膠囊、0.1%滴眼液和1%眼膏,膦甲酸鈉滴眼液；

(2)已獲臨床試驗批准文號､正在開展臨床研究的品種有:抗流感病毒新藥阿比朵爾及片劑和膠囊，鹽酸金剛乙胺糖漿劑，抗乳頭瘤狀病毒藥咪喹莫特及其乳膏，更昔洛韋眼凝膠，鹽酸伐昔洛韋滴眼液和顆粒劑；

(3)已完成臨床前研究工作､正申報臨床試驗的品種有:抗愛滋病毒藥茚地那韋及其膠囊,抗皰疹病毒藥二十二烷醇及其乳膏、鹽酸伐昔洛韋分散片、泛昔洛韋緩釋膠囊和利巴韋林吸入溶液,治療病毒性肝炎的免疫調節劑丙帕鍺及其膠囊等；

(4)外資企業在中國申請新藥臨床試驗的品種有,抗肝炎病毒新藥阿德福韋酯及恩替卡韋片劑等。｡
 藥物研發重在把握關鍵

目前,國外抗病毒新藥研發的主要發展方向有以下幾個方面:

1､利用病毒複製過程中病毒基因組所需的關鍵性酶,如HIV逆轉錄酶、蛋白合成酶和整合酶作為靶點篩選新藥；

2､開發反義寡核苷酸藥物,對病毒基因組某一片段進行核苷酸測序,然後合成其對應的反義寡核苷酸,可用於抑制病毒的複製；

3､尋找和發現病毒新受體,合成其抑制劑,可干擾病毒顆粒與受體細胞的融合及穿透細胞膜侵入宿主細胞；

4､以病毒顆粒的表面抗原為靶點,合成新的抑制劑；

5､採用構效分析設計新化合物,再用組合化學製備一系列衍生物,最後選定特異性酶進行高通量的篩選。

據有關資料顯示,國外在研的抗病毒新藥包括有:

——1998年~2002年國外研製過的抗病毒藥總數達552種,其中抗HIV藥271種,其他抗病毒藥281種。研究的重點主要是針對人免疫缺陷病毒、皰疹病毒、流感病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、呼吸道病毒和胃腸道病毒的抑制作用,增強機體抵禦病毒感染的免疫調節劑和預防疫苗等；｡

——2001年至今仍在研製的抗病毒藥共316種,其中抗HIV藥139種,其他抗病毒藥177種；

——進入Ⅱ~Ⅲ期臨床研究的藥物抗HIV藥41種，抗肝炎病毒藥21種，抗皰疹及人乳頭瘤狀病毒藥13種，抗流感病毒及呼吸道病毒藥4種；｡

——抗病毒藥物開發的難度較大,受多種因素制約,經Ⅱ~Ⅲ期臨床試驗的品種淘汰率高達70%以上。｡

新藥開發應尋找捷徑

筆者認為,我國藥企對抗病毒新藥的研究與開發,可採用以下的方法和手段:

1､選擇療效好、不良反應較小、未在中國申請專利的產品進行搶仿,儘管我國已加入世界貿易組織,但在今後的一段時間內,仿製非專利藥仍將是我國醫藥產業的主流；

2､仿製行政保護期即將期滿或未在中國申請專利,但已獲得中國進口藥品註冊證的產品,如抗HIV藥物齊多夫定、司他夫定、去羥肌苷、依非韋倫、茚地那韋、沙喹那韋和利托那韋等，按新修訂的《藥品註冊管理辦法》,此類藥物均可採取簡易申請的辦法,藥效和毒理試驗可用文獻資料替代,這樣可減少研製的難度；｡

3､利用已批准的新藥開發新劑型,如我國自行研製的利巴韋林新劑型有9種,阿昔洛韋有6種,均為國外未批准上市的新劑型。如技術含量高,有獨創性的新製劑也可申請專利；

4､開展合成工藝研究,開發有獨立知識產權的生產、製備方法,以降低成本,減少“三廢”,利於擴大生產,爭取出口創匯,如利巴韋林雙酶法製備工藝和更昔洛韋合成新工藝等均已申請中國專利；

5､對國外已報導有活性的新結構化合物,進行結構修飾,或製備新的衍生物和前體藥物,以改善理化性能或提高口服生物利用度,如阿昔洛韋和更昔洛韋的纈氨酸酯,齊多夫定的5＇-磷酸酯等｡(醫藥經濟報 陳本川 )