上海第二醫科大學瑞金醫院內分泌科（200025）

榮蓉綜述  寧光  羅邦堯審校

　　摘要　病理學証實神經組織中存在淋巴細胞、巨噬細胞的浸潤。抗交感神經節抗體（CF-SG）、抗迷走神經抗體（CF-V）、抗腎上腺髓質抗體（CF-ADM）與糖尿病神經病變有一定的相關性，抗磷脂抗體、抗糖脂抗體、谷氨酸脫羧 抗體與神經生長因子（NGF）在糖尿病神經病變的發生中有重要作用，基因傾向性的問題不容忽視。這說明糖尿病神經病變的發生與自身免疫關系密切。

　　關鍵詞：糖尿病神經病變﹔抗交感神經節抗體﹔抗迷走神經抗體﹔抗磷脂抗體﹔谷氨酸脫羧 抗體﹔神經生長因子

　　糖尿病神經病變是糖尿病常見的慢性并發症之一，主要包括體神經與自主神經損傷。在確診1年的糖尿病患者中神經病變的發病率為7％，而病程25年以上者，發病率達50％。如果包括亞臨床的神經病變，發病率則高達90％。糖尿病神經病變的症狀與體征大多不可逆，而且嚴重影響患者的生活質量。一旦自主神經系統受累，5年死亡率高達50％，因而有效預防與控制糖尿病神經病變變得尤為迫切。

　　糖尿病神經病變的發生與基因傾向性、過度飲酒、吸煙等因素均有一定關系。但目前認為最主要的發生機制有三：即代謝因素、自身免疫與血管因素。代謝機制主要為高血糖致多元醇流量增加、山梨醇與果糖堆積、肌醇減少，亞麻酸轉變為二酮α亞麻酸，N-乙 基L-肉毒鹼減少，Na+泵失調等。血管因素則指微血管損傷而致缺血、生長因子減少等。近年研究發現，自身免疫在糖尿病神經病變的發生中也起著重要作用。

　　1984年，Guy等[1]通過對47例年齡在21∼40歲之間有自主神經病變的胰島素依賴型糖尿病（IDDM）病人的研究，發現近1/3的病人有虹膜炎，提示由循環免疫復合物增加而介導的虹膜炎與IDDM之間有關聯性。因而推測這些免疫復合物同樣可以引起小神經纖維損傷而致神經病變，即自主神經病變也存在自身免疫機制。Duchen等[2]的研究進一步支持自主神經病變存在免疫機制的理論。他們對有神經病變（包括周圍神經病變和自主神經病變）的IDDM患者進行尸檢，發現淋巴細胞、巨噬細胞和少量漿細胞廣泛浸潤并分布于自主神經叢、神經節、無髓鞘神經纖維叢中或周圍，以及頸上交感神經節中。另外，Brown等[3]報道在長期病程的IDDM患者中存在很高比例的腎上腺髓質纖維化，這可能與自身免疫有一定關系。一些回顧性的尸檢報告[4]應用福爾馬林固定組織，用抗人類白細胞抗原抗體、抗B淋巴細胞抗體、抗CD45抗原特異性抗體（UCHL1）來評價淋巴細胞浸潤，結果觀察到在20％的IDDM中有中至重度的UCHL1的浸潤（UCHL1可以識別T淋巴細胞亞群并激活T淋巴細胞），在52％的IDDM中存在不同程度的腎上腺髓質纖維化，在20％的IDDM中存在腎上腺髓質炎症。但Duchen等[2]也報道炎性浸潤僅存在于IDDM的自主神經的某些特定部位，而另外一些部位則不存在。迷走神經雖有髓神經元的喪失與膠原的明顯增生，卻無明顯炎性浸潤。同樣，在糖尿病神經病變中內臟交感神經節后的有髓神經纖維嚴重受損，但卻無炎性細胞浸潤[5]。對于自主神經系統中不同部位組織病理學差異的解釋，一方面認為交感神經與副交感神經的抗原結構以及對免疫損傷的敏感性不同，另外也有這種可能，即IDDM中副交感神經損傷由體液免疫介導，或者根本就與免疫過程無關。這些是導致以上研究結果不同的原因之一。

　　在IDDM患者中已証實存在器官特異性補體固定的自身抗體。如抗交感神經節抗體（CF-SG），CF-SG在胰島細胞抗體（ICA）陽性與陰性的個體中均存在，提示兩者針對不同的靶器官，即腎上腺髓質與胰島細胞[6]。Zanone等[7]檢測有自主神經病變的IDDM的神經組織抗體，即CF-SG、抗腎上腺髓質抗體（CF-ADM）、抗迷走神經抗體（CF-V），發現CF-SG與神經病變症狀顯著相關，且在病程相同無神經病變的IDDM組和健康對照組中，CF-SG與CF-V均為陰性，但CF-ADM在糖尿病病人與健康人中均可檢測到。以上結果提示神經組織的自身抗體與自主神經病變有關，CF-SG與CF-V更具有疾病特異性。抗體需補體固定，認為補體反應可能介導神經損傷。最近，Pittenger等[8]研究証實在有神經病變的IDDM患者血清中存在一種免疫球蛋白，可能為IgG，在某些情況下可導致交感腎上腺素能成神經細胞瘤克隆死亡，如去除血清則對成神經細胞瘤細胞無影響。在無神經病變的IDDM患者中無類似結果，有神經病變的NIDDM患者血清對細胞增殖的影響也很小。這些結果說明自身免疫反應可能參與IDDM神經病變的發生，而非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM）神經病變的發生機制與IDDM不同。

　　在IDDM中有許多自身抗原介導的自身免疫反應，它們可以引起神經損傷。這些抗原主要包括磷脂、糖脂與谷氨酸脫羧 （GAD），同時自身免疫的發生也與基因傾向性有關。中至重度心血管自主神經病變的IDDM中超過50％是HLA-DR3/DR4表型，與無自主神經病變的IDDM相比有顯著差異，提示IDDM心血管自主神經病變的發生與HLA-DR3/DR4表型顯著相關，且這種相關性獨立于其他的危險因素，如血糖控制等，因而基因傾向性在糖尿病心血管自主神經病變中有重要作用[9]。一些研究者[10]報道IDDM的遺傳傾向性60％可由主要組織相容性復合體（MHC）解釋，特別是MHC-げ分子，95％的白人IDDM表達HLA-DR3或HLA-DR4，因而推測MHC-げ分子在自身抗原遞呈中的作用構成疾病的基礎。

　　抗磷脂抗體（PLAs-ab）為一組緊密相關的免疫球蛋白，能與一種或多種帶有負電荷作為神經組織的磷脂反應。Vinik等[11]發現PLAsab(IgG、IgM、IgA)在有糖尿病神經病變的病人中陽性率為88％，無神經并發症的糖尿病病人中為32％，在普通人群中陽性率為2％。其中PLAs-ab陽性的個體78％為IgG片段陽性。PLAs-ab與微蛋白尿、大血管并發症、纖維蛋白原、病程、自主神經病變無直接相關，但PLAs-ab與神經病變的評分顯著相關。同時發現高濃度PLAs IgG的血清可抑制成神經細胞的生長與分化。這些結果提示PSAs-ab可以作為神經損傷的標志。Shigeta等[12]綜合症狀評分、自主神經功能試驗、振動覺試驗將68例NIDDM神經病變病人分為輕、中重三組，用 聯免疫吸附（ELISA）法測定抗磷脂抗體，發現在輕度神經病變組中無PLAs-ab陽性者，而在中、重度組中其陽性率分別為36％與30％，與輕度組相比有顯著性差異。這提示自身免疫反應也可能參與NIDDM神經病變的發生。PLAs-ab在許多自身免疫性、神經源性、血源性疾病中存在，可使動、靜脈血栓、血栓性血細胞減少症、溶血性貧血、胎兒死亡的危險明顯增加，由于這些情況經常同時發生，因而被描述為抗磷脂綜合征。PLAs-ab除有直接神經毒性外，也可以影響營養神經的血管。

　　糖脂自身抗體在糖尿病神經病變的發生中有作用，在糖尿病患者血清中存在抗唾液酸神經節 脂與抗非唾液酸神經節 脂的自身抗體[13]。Bansal等[14]則報道抗特異性神經節 脂抗體（GM1-ab）與多灶的運動神經病變有關，但其滴度與糖尿病的周圍神經病變無關。出現上述情況，一方面由于未將糖尿病神經病變具體分類，故有可能使分析結果簡單化。另外，GM1-ab多與運動神經病變有關，而糖尿病神經病變多與運動神經元損傷無關。

　　谷氨酸脫羧 （GAD）有二種亞型，即GAD65與GAD67。來源于不同基因，目前認為谷氨酸脫羧 抗體（GADab）陽性是IDDM免疫學致病的重要標志。GAD65與GAD67有70％的氨基酸序列相同，它們的差別主要在氨基端。流行病學的調查顯示39％的新診斷IDDM病人柯薩奇病毒IgM抗體陽性，而對照組陽性率為6％。Kaufman等[5]發現柯薩奇病毒P2-C與GAD有共同的氨基酸序列，這提示IDDM的自身免疫反應可以由于兩者分子結構相似而致。作者報道在新確診的IDDM病人與IDDM高危人群中有高水平的GADab，確診2年后其滴度下降50％，確診6年后GADab水平與對照組無差異。進一步研究GADab與IDDM神經病變的關系，發現在9例病程為10∼41年有周圍或自主神經病變的病人中有8例GADab陽性，這提示其在神經病變的發生中有重要作用。但也有一些學者持不同的觀點，Sundkvist等[16]檢測133例糖尿病患者（95例為IDDM）血清中的GAD65抗體、ICA、CF-SG、CF-ADM、CF-V， 同時將糖尿病患者分為有神經病變與無神經病變兩組，然后進行相關分析，發現GADab不僅與自主神經病變無關，而且與自主神經抗體（CFSG、CF-ADM、CF-V）無關。Jaeger等[17]收集病程在10∼46年之間的105例IDDM患者，應用重組人GAD65放射配體結合法測定GADab，也發現其與糖尿病神經病變無關。

　　神經生長因子（NGF）是另外一個與糖尿病神經病變有關的靶抗原，NGF與胰島素多 在結構與生化方面相似[18]。新近發現，脊神經節神經元與交感神經元在神經病變時均有損傷，且損傷的修復依靠NGF。胰島素抗體可以與NGF交叉反應，致營養神經的NGF減少，從而導致神經病變的發生。Smeyne等[19]報道在轉基因小鼠中有失活的低親和力的NGF受體，p75，這種小鼠有嚴重的感覺與交感神經病變，三叉神經、交感神經與背神經節根有廣泛的損傷。這些均說明NGF在糖尿病神經病變中的重要作用。

　　糖尿病神經病變發病機制復雜，不僅有自身免疫因素，也有代謝、生長因子、血管失調等多種因素。在自身免疫機制中與自身抗體有關的抗原包括胰島素、磷脂、NGF及其受體、神經節 脂、GAD，另外還有基因傾向性問題。對于眾多因素的進一步研究，有助于更多地了解糖尿病神經病變，從而達到預防與治療的目的。

參考文獻

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