北京大學人民醫院內分泌科     紀立農

    2型糖尿病是一種慢性代謝性疾病，其基本病因為胰島素分泌和作用（胰島素抵抗）的缺陷，基本病理生理變化為空腹時肝臟葡萄糖輸出增多和在餐后肝臟葡萄糖輸出的持續及骨骼肌對胰島素介導的葡萄糖攝取的減少。 由于大多數2型糖尿病患者的高血糖是所患代謝綜合征（向心性的肥胖、血脂紊亂、高血壓、大血管病變、尿微量白蛋白等）中的一種表現，因此，危害2型糖尿病患者身體健康的不僅僅是因高血糖所導致的微血管病變和神經病變，還有更為嚴重的大血管病變（如冠心病、腦卒中和下肢血管阻塞性病變）（圖1）。流行病學研究顯示：2型糖尿病患者中的60％∼70％的人死于大血管病變。

圖1　代謝綜合征中增加心血管病變危險性的各成分之間的相互關系

    代謝綜合征中多種臨床表現與胰島素抵抗和高胰島素血症相關，提示代謝綜合征共同的病理基礎是胰島素抵抗和高胰島素血症。因此，在2型糖尿病的臨床治療中，應不僅僅滿足于改善血糖，更重要的是改善代謝綜合征的基本病理生理變化胰島素抵抗。糖尿病治療中更重要的目標應該是防治以冠心病為代表的大血管病變。 根據對2型糖尿病自然病程的觀察，在糖尿病發病之前就不斷增加的胰島素抵抗在糖尿病發病時達到高峰后不再隨病程進一步變化， 胰島β細胞功能的逐漸衰竭是糖尿病病程進展的驅動力量（圖2， C，D），且在糖尿病發生之前，大血管并發症和其它的代謝綜合征的表現即已出現（圖2，D）。因此，在糖尿病的治療中，應始終堅持使用減輕胰島素抵抗的藥物，以便在改善血糖控制的同時，改善代謝綜合征。

圖2　2型糖尿病自然病程中不同時期的病理生理變化特點和藥物治療策略
　　注：A：2型糖尿病空腹和餐后血糖變化的自然病程。B：針對2型糖尿病自然病程中不同時期的病理生理變化特點的藥物治療程序。C：2型糖尿病的自然病程中胰島素分泌、胰島素抵抗和肝糖輸出的變化。D：2型糖尿病的自然病程中的血管并發症(注意：大血管病變在糖尿病發生之前即已發生)。

    在目前使用的治療糖尿病的藥物中，二甲雙胍已被前瞻性、隨機性、對照臨床試驗証實是一種既能夠改善血糖控制，又能夠改善2型糖尿病大血管臨床終點（冠心病、腦卒中）的抗糖尿病藥物。1997年以來，另一類新的抗糖尿病藥物， 唑烷二酮（Thiazolidinediones ，TZD ）,又稱格列酮（Glitazone）類藥物相繼進入臨床使用。該類藥物因能改善胰島素抵抗和與其相關的一系列病理生理變化而在近年來得到廣泛的應用和重視。在人們對2型糖尿病重新認識后，格列酮類藥物和二甲雙胍被公認為治療2型糖尿病的首選用藥和基礎用藥（圖2，B）。雖然二甲雙胍和格列酮類藥物均可增加胰島素的敏感性，但嚴格來講，目前僅后者被稱為胰島素增敏劑。

    格列酮類藥物的種類、藥理作用和藥物動力學

    目前臨床上使用的格列酮類藥物有三種，即：曲格列酮（troglitazone）、羅格列酮（roseglitazone）和匹格列酮（pioglitazone），其中最早使用的曲格列酮因其肝臟毒性已在大多數國家禁用（我國從未進口）。 英國史可必成公司生產的羅格列酮（ 商品名：文迪雅）是第一個在我國被批准用于臨床的格列酮類藥物。

    上述三種格列酮類藥物的基本化學結構為 唑烷二酮，該類藥物通過改善胰島素抵抗而降低血糖和改善其它代謝綜合征的表現。 其作用機制是通過結合和活化一種在代謝控制中起關鍵作用的受體─過氧化物 體增殖蛋白激活性受體γ（PPARγ)而起作用。 PPARγ主要存在于脂肪細胞中，也少量存在于骨骼肌和肝臟細胞中。因此，格列酮類藥物主要作用于脂肪細胞，也作用于骨骼肌和其它胰島素敏感組織。

    PPARγ的內源性的激活物為脂類和前列腺素。當前的研究結果顯示，PPARγ受體在細胞核內與維甲酸X受體（RXRs）形成二聚體結合在靶基因啟動子的PPAR反應元件上。在未與激活物（配體）結合的狀態下，PPARγ－RXRs二聚體與許多蛋白聯合構成的具有組蛋白去乙 活性的共抑制子結合。 處于去乙 化的組蛋白使核小體對基因的轉錄起到抑制作用。當PPARγ的激活物與其結合時，共抑制子復合體解離，而具有組蛋白乙 化活性的共激動子復合體與PPARγ－RXRs二聚體結合并使組蛋白乙 化。乙 化的組蛋白可促使染色質的構像發生變化并促進基因的轉錄。受PPARγ受體調節的基因[如LPL, PEPCK, aP, PI3K,GLU4]多與脂質和糖代謝有關。 PPARγ受體被激活后通過誘導脂肪生成 和與糖代謝調節相關蛋白(如PI3K，GLUT4)的表達來促進脂肪細胞和其它細胞的分化并提高細胞對胰島素作用的敏感性。 通過上述機制，格列酮類對脂肪細胞的影響包括促進脂肪細胞的分化（小脂肪細胞生成增多），減少脂肪細胞中的游離脂肪酸、腫瘤壞死因子α（TNFα）和抵抗素（resistin）的生成，而后三種物質已被証明是導致胰島素抵抗的重要原因 （圖3）。 格列酮類還可能直接作用于骨骼肌細胞內的PPARγ來增加胰島素的敏感性（增加葡萄糖轉運子4在細胞內的生成和移動）。此外，急性動物實驗還顯示，格列酮類藥物還可在短時間內（20∼30分鐘）改善胰島素的敏感性，提示格列酮類還可能通過非PPARγ途徑來改善胰島素敏感性。格列酮類的臨床用藥劑量取決于不同的化學結構與PPARγ的親和力，在三種藥物中，羅格列酮和匹格列酮與PPARγ的親和力遠遠大于曲格列酮，因此前兩種藥物的臨床有效劑量明顯較小。

圖3　格列酮類藥物增加胰島素敏感性的作用機制

    羅格列酮和曲格列酮的主要藥物動力學參數見表1。羅格列酮主要通過肝臟內P450系統的CYP2C8 被完全代謝，因該 僅參與極少數藥物的代謝， 所以羅格列酮與其它藥物間發生相互作用的機會較少。匹格列酮雖然在肝臟經參與諸多其它藥物（如口服避孕藥、皮質醇、鈣離子通道阻滯劑和一些他汀類藥物）代謝的CYP3A4 代謝，與其它的藥物發生相互作用的機會較多, 但在臨床應用中并未觀察到匹格列酮與上述藥物間明顯的相互作用。

表1 格列酮類藥物的藥物動力學特征

羅格列酮

匹格列酮

吸收

迅速，几乎完全吸收

迅速，几乎完全吸收

達峰時間（h）

1

>2

與血漿蛋白結合率（％）

>99

>99

血漿半衰期（h）

3∼4(100∼150)＊

3∼7(16∼24)＊

肝臟內代謝

主要經CYP2C8代謝為

主要經CYP2C8和CYP3A4

有微弱活性的代謝產物

代謝為活性代謝產物

清除

主要經腎臟

主要經肝臟

＊：括號內為代謝產物的血漿半衰期

    盡管在近4∼5年來，人們對格列酮類藥物進行了大量的研究，但其作用機理仍未完全明了，如在無脂肪的實驗動物（A－ZIP/F－1糖尿病大鼠）中，可以觀察到格列酮使血脂明顯下降但對血糖沒有影響。在給上述動物移植了脂肪后，格列酮的降糖作用恢復，提示該類藥物的降糖和降脂作用的路徑不同。 但在接受格列酮治療的脂肪萎縮性糖尿病的患者身上可觀察到血脂和血糖的明顯改善。更令人費解的是，采用基因敲除技朮制造的PPARγ雜合缺失（僅有一條染色體上有PPARγ基因）動物的PPARγ mRNA的表達僅有正常動物的50％，胰島素抵抗卻不像人們所預期的那樣增加，反而明顯下降。在人類自然發生的PPARγ突變的個體身上也觀察到了相似的現象，如攜帶有使PPARγ基因失活的基因突變（pro12→ala）個體的胰島素水平降低，胰島素敏感性提高，其它的代謝綜合征的表現也有所改善。 與上述觀察一致的是，Altshuler 等最近對16項相關研究所作的薈萃分析顯示攜帶pro12的個體具有較高的發生2型糖尿病的危險性，提示ala12是一種保護性的等位基因。 但最近在兩個嚴重胰島素抵抗家系中發現的PPARγ基因的P467L突變和V290M突變卻可導致嚴重的伴有黑棘皮症的胰島素抵抗。

    格列酮類藥物對胰島素抵抗及其相關病理生理表現的影響

    胰島素抵抗和高血糖　在胰島素抵抗的動物模型中，格列酮類藥物增加胰島素敏感性的作用非常明顯。在有的實驗動物，胰島素抵抗甚至可以完全消失﹔但是在人類，該類藥物大約僅能增加30％的胰島素敏感性。經藥物治療后胰島素敏感性的增加表現為骨骼肌對葡萄糖的攝取增加，肝臟的葡萄糖輸出減少，血糖明顯下降和胰島素水平的降低。臨床試驗顯示，格列酮類藥物可以使2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）下降0.3％∼1.7％; 空腹血糖下降39mg/dl ∼65mg/dl﹔胰島素的用量減少4.8％∼9.4％。 與其它口服降糖藥物合用時, 格列酮類藥物可進一步使HbA1c下降0.7％∼1.3％。在一項雙盲、安慰劑對照試驗中, 匹格列酮可使從未用過口服降糖藥治療的2型糖尿病患者的空腹血糖降至52.9mg/dl ∼80.9mg/dl ﹔HbA1c下降2.6％。在用羅格列酮進行的長達54周的治療中觀察到該藥物可在治療期間使2型糖尿病患者的血糖水平一直維持穩定。 格列酮類較強的降糖作用是因為該藥物同時促進血糖的吸收（骨骼肌）和抑制糖的生成（肝臟），因此該類藥物既能改善空腹血糖亦能改善餐后血糖（圖4）。

圖4　格列酮類藥物和其它口服降糖藥對空腹和餐后血糖的影響

    高脂血症和脂質紊亂　格列酮類藥物可降低體內的游離脂肪酸（FFA）（－20％）、甘油三酯（－15％），增加高密度脂蛋白（HDL）（＋30％）。實驗研究表明，格列酮類藥物可以通過PPARγ以外的途徑降低體內的膽固醇水平。

    對其它動脈粥樣硬化危險因子的影響　除上述對血脂紊亂的改善外，格列酮類藥物還對一系列的動脈粥樣硬化危險因子如凝血 原激活物抑制因子1（PAI1）有改善作用。 格列酮類藥物可以抑制由胰島素、表皮生長因子（EGF）、血小板生長因子（PDGF）、蛋白激 C（PKC）和鹼性成纖維細胞生長因子（BFGF）所導致的與動脈粥樣硬化密切相關的血管內皮平滑肌的增生和遷移。 最新的研究還顯示格列酮類藥物可通過抑制基質金屬蛋白 (MMP)等的活性來改善大動脈內膜的炎性反應。 動物試驗還顯示格列酮類藥物可通過抑制鈣離子通道而起到對血管平滑肌的直接擴張作用。此外，在動物實驗中還顯示格列酮類藥物可以通過抑制腎小球系膜的增生來預防糖尿病動物的腎小球硬化。

    格列酮類藥物的胰島β細胞保護作用

    在接受格列酮類藥物治療的糖尿病動物和2型糖尿病患者中均可以觀察到胰島β細胞功能的明顯恢復。動物實驗顯示與磺 類藥物和雙胍類藥物治療相比，接受羅格列酮治療的動物胰島的形狀最完整，胰島素的含量最高。最近發表的臨床試驗結果顯示經羅格列酮（4mg/d）治療后，2型糖尿病患者β細胞的功能可增加86％。在羅格列酮與胰島素聯合治療的臨床試驗中可觀察到患者平均每天的胰島素用量較加用羅格列酮前減少了9個單位。目前認為，格列酮類對β細胞的保護作用可能主要由于：（1）通過降低血糖減少葡萄糖對β細胞的毒性作用; （2） 通過減少甘油三酯和游離脂肪酸水平減輕脂質對β細胞的毒性作用(包括質凋亡); （3） 對β細胞的直接保護作用。

    格列酮類藥物的其它作用

    近年來的研究還發現，曲格列酮有很強的抗氧化作用。因氧化應激在糖尿病的大、小血管病變中起到很重要的作用，因此推測格列酮類藥物可能對防止和減緩糖尿病的血管病變有利。在采用糖尿病大鼠模型（STZ）所做的研究中可觀察到未達到治療劑量的曲格列酮即可減少蛋白的排出，增加神經的傳導速度和恢復皮膚的血流。

    在一些腫瘤細胞如脂肪肉瘤、乳腺癌、前列腺癌和直腸癌的細胞系中，PPARγ呈過度表達。因格列酮類藥物是促分化劑，有人研究了其對腫瘤的影響后發現經該類藥物處理后的腫瘤細胞的分化明顯改善，惡性程度明顯降低。提示在表達PPARγ的腫瘤的治療中，格列酮類可能是一種潛在的抗腫瘤藥。

    格列酮類藥物的副作用

    格列酮類藥物共有的副作用包括水腫和體重增加。人們所擔心的嚴重肝臟損壞似乎僅為曲格列酮所獨有， 推測可能與曲格列酮中的非 唑烷二酮化學結構和臨床有效劑量較大有關。此外, 曲格列酮在肝臟代謝, 而另兩種藥物几乎從腎臟原型排出。因此，也有人推測曲格列酮的肝臟毒性與其代謝產物有關。 2000年3月，曲格列酮在被美國FDA批准用于臨床4年后，因嚴重的肝臟毒性（71例患者因肝功能衰竭而死亡，几例患者接受了肝移植）而被停止使用。回顧曲格列酮早期的臨床試驗數據后發現那時接受該藥物治療患者的肝臟 學指標就比安慰劑組高。同曲格列酮相反，羅格列酮和匹格列酮（均在1999年先后被FDA批准在美國使用）在早期的臨床試驗中治療組肝 沒有明顯的升高，并且升高的幅度低于安慰劑。近一、二年來臨床廣泛應用羅格列酮和匹格列酮后的數據未顯示出明顯的肝毒性。 我國朱僖星等在對羅格列酮長達一年的多中心臨床觀察中亦未觀察到該藥的肝毒性。 但在臨床使用中，仍應注意在用藥后的一年內每2個月進行一次肝臟 學的檢查，如谷丙轉氨 （ALT）的測定值在正常值上限的2.5倍以上時應停藥。 因格列酮類藥物有增加水腫的趨勢，因此該藥有加重充血性心力衰竭的危險性，故不應用于合并充血性心力衰竭的2型糖尿病患者。單獨應用格列酮類藥物不會導致低血糖，但該類藥物與其它降糖藥物合用時，造成低血糖的機會可增加。

    格列酮類藥物的臨床應用指征

    格列酮類藥物的主要臨床應用指征是伴有胰島素抵抗的2型糖尿病和代謝綜合征。如前所述， 2型糖尿病的基本病理生理改變為胰島素抵抗和胰島β細胞的逐漸衰竭。因此，在根據2型糖尿病的自然病程和基本病理生理特點所設計的糖尿病治療程序中，能夠改善胰島素抵抗和對大血管有保護作用的格列酮類和二甲雙胍均可作為治療2型糖尿病的一線治療藥物和基礎用藥。如圖1所示，在糖尿病發生的前期和糖尿病發生后的早期，2型糖尿病患者體內的主要病理生理改變為胰島素抵抗和高胰島素血症，因此在這一階段，單獨采用降低胰島素抵抗的藥物即可使糖尿病得到控制，并能使β細胞的功能得到保護。 因經常伴隨2型糖尿病的大血管病變在糖尿病發生之前即已啟動，在這一階段的抗胰島素抵抗治療還有兼顧改善大血管病變危險性的作用。因此，在該階段采用既能夠減低血糖又可提供大血管保護作用的藥物如格列酮類藥物較單純降低血糖的藥物有更大的益處。隨著糖尿病病程的進展，β細胞分泌胰島素的能力逐漸下降，改善胰島素抵抗的藥物的作用會逐漸減弱，加用刺激胰島素分泌的磺 類藥物可保持對血糖的控制。在糖尿病的晚期，因β細胞功能進一步衰竭，磺 類藥物發生繼發性的失效，體內血糖代謝所需要的胰島素需要由外源性的胰島素所補充。但因在2型糖尿病的病程中，胰島素抵抗狀態和其它的大血管病變的危險因子的持續存在，胰島素增敏劑在2型糖尿病的整個病程中均有被應用的病理基礎（基礎治療）。但應該強調的是，與其它口服降糖藥物的使用一樣，格列酮類藥物的臨床應用也應個體化。

    此外，在國際上還有許多采用格列酮類藥物預防糖尿病的實驗。在一項采用曾患過妊娠糖尿病的糖尿病高危人群所做的曲格列酮預防糖尿病的臨床研究中，通過27∼29個月的曲格列酮的干預治療后，與服用安慰劑的對照組相比，干預組的糖尿病發病的危險性下降了60％。兩組在體重增加方面沒有顯著差異（1.7 v.s 2.0 公斤/年）。但格列酮類藥物是否能預防糖尿病高危人群糖尿病的發生還需更多的臨床實驗數據驗証。

    展　望

    胰島素增敏劑格列酮類藥物的出現使得治療2型糖尿病的手段在糾正該病的病理生理紊亂方面又深入了一步, 從藥物分類上可被稱為抗糖尿病藥物而不僅僅是一種降糖藥（如α.糖 抑制劑）, 因此該藥物的臨床應用可能對糖尿病的遠期臨床終點（如血管并發症和死亡率）產生重大的積極影響。當前使用的格列酮類藥物和今后開發出來的類似藥物將在糖尿病及其它與胰島素抵抗相關的疾病（如多囊卵巢綜合征、高血壓等）的治療中發揮重要的作用。 但是, 該類藥物是否有上述長期的治療效果尚需大型的前瞻性、 隨機的、 對照臨床試驗來驗証。目前人們正在努力開發新的胰島素增敏劑 （如KRP－297，一種 PPAR－α和 PPAR－γ 的激動劑，和YM440，一種非PPARγ激動性的胰島素增敏劑）來提高抗糖尿病療效和減少藥物副作用。此外，格列酮類藥物還是糖尿病的基礎研究中的有力工具，通過對該類藥物作用機理的研究使得人們對糖尿病發病機理和脂肪代謝等方面的認識更加深入，如最近在脂肪細胞中新發現的一種激素－抵抗素（resistin）即是在對格列酮類的作用機理的研究過程中發現的， 針對該激素的拮抗劑的開發可能會導致一系列新的胰島素增敏劑的發現， 這些新的增敏劑可能會因更有特異性而避免了目前格列酮類藥物的副作用。